血管扩张药物：硝酸酯类药物

1. 基本概念与核心作用：硝酸酯类药物是一类经典的血管扩张药物，其核心药理学作用是释放一氧化氮。一氧化氮是体内重要的信号分子，它能激活血管平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷水平升高，从而使血管平滑肌松弛。其最主要、最直接的临床效应是扩张静脉、动脉，尤其是容量血管（静脉），这种扩张作用具有剂量依赖性。

2. 药理作用与血流动力学效应：药物的血管扩张效应并非均匀。在较低剂量时，主要扩张全身静脉，增加静脉容量，使回心血量减少（降低心脏前负荷），从而降低心室壁张力和心肌耗氧量。随着剂量增加，它开始扩张大的冠状动脉和全身动脉（降低心脏后负荷）。对于心肌缺血的患者，它还能扩张冠状动脉的狭窄部位和侧支循环，重新分配冠状动脉血流，改善心内膜下的血液供应。

3. 主要临床应用：

   • 心绞痛：这是其最经典的应用。通过降低心肌耗氧量和改善心肌供血，迅速缓解心绞痛发作（舌下含服），也可用于长期预防（长效制剂）。
   • 急性心力衰竭：特别是急性失代偿性心力衰竭和急性肺水肿。通过扩张静脉，快速减少回心血量，减轻肺淤血和呼吸困难；通过扩张动脉，降低心脏射血阻力，改善心功能。
   • 控制性降压：在围手术期（如冠状动脉搭桥手术）用于控制高血压危象或维持术中血压稳定，通常静脉给药。

4. 常用代表药物与剂型特点：

   • 硝酸甘油：起效最快（1-2分钟），作用持续时间短（20-30分钟）。主要用于心绞痛急性发作，剂型包括舌下含片、气雾剂。也有透皮贴剂、静脉制剂用于持续治疗。
   • 硝酸异山梨酯：作用较硝酸甘油持久。其活性代谢产物单硝酸异山梨酯是真正的长效制剂，口服吸收完全，生物利用度高，每日服药1-2次，用于慢性稳定性心绞痛的长期预防和慢性心力衰竭的辅助治疗。
   • 5-单硝酸异山梨酯：即上述单硝酸酯，是硝酸异山梨酯的最终活性代谢物，无需肝脏首过代谢，药效稳定，是常用的口服长效硝酸酯。

5. 耐药性与规避策略：长期持续使用硝酸酯类药物会产生明确的耐药性，即药效减弱或消失。其机制复杂，涉及血管细胞内巯基耗竭、神经激素激活等。关键的临床应对策略是提供每日至少8-12小时的“无药期”。因此，长效制剂的给药方案通常设计为“偏心给药”，例如每日一次的单硝酸异山梨酯在早晨服用，以确保夜间血药浓度处于低水平，从而恢复血管敏感性。透皮贴剂也应在夜间撕除以实现无药间隔。

6. 主要不良反应与注意事项：

   • 头痛：最常见，由脑血管扩张引起，通常随时间推移而减轻。
   • 面部潮红、头晕、体位性低血压：由全身血管扩张导致。
   • 反射性心动过速：血压下降后，机体代偿性引起心率加快，可能加重心肌缺血。
   • 禁忌症：严重低血压、梗阻性肥厚型心肌病（可加重流出道梗阻）、严重主动脉瓣狭窄、已使用磷酸二酯酶5抑制剂（如西地那非）者（合用可导致危及生命的低血压）。
   • 停药反应：长期大剂量治疗后突然停药，可能诱发反跳性心绞痛或心肌梗死，因此需逐渐减量。