急性淋巴细胞白血病

第一步：基本定义与流行病学
急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL）是一种起源于骨髓中淋巴系前体细胞的恶性克隆性疾病。其特点是大量未成熟的淋巴细胞（原始及幼稚淋巴细胞）在骨髓中异常增殖，并抑制正常造血功能，同时可浸润到髓外器官如肝、脾、淋巴结和中枢神经系统等。它是儿童期最常见的恶性肿瘤，发病高峰在2-5岁，但在成人中也可发生，且成人ALL的预后通常较儿童差。根据细胞来源，主要分为B细胞型和T细胞型两大类，其中B-ALL占大多数。

第二步：病因与发病机制
ALL的确切病因尚不完全清楚，目前认为是多种因素共同作用的结果。公认的危险因素包括：

1. 遗传易感性：如唐氏综合征、共济失调毛细血管扩张症等遗传病患者ALL发病率显著增高。
2. 获得性遗传学改变：这是核心发病机制。体细胞发生获得性基因突变或染色体改变，导致调控细胞增殖、分化和凋亡的关键基因功能异常。常见的有染色体数目异常（如超二倍体、亚二倍体）、染色体结构异常（如费城染色体，即t(9;22)产生BCR-ABL融合基因；t(12;21)产生ETV6-RUNX1融合基因等）。
3. 环境暴露：电离辐射是明确的危险因素。其他如某些化学物质（如苯）和病毒感染（如EB病毒、HTLV-1与特定类型的淋巴瘤/白血病相关）的证据尚不充分。

第三步：临床表现
症状主要源于骨髓正常造血受抑和白血病细胞髓外浸润。

1. 骨髓衰竭相关症状：
   • 贫血：导致面色苍白、乏力、头晕、心悸。
   • 中性粒细胞减少：导致反复发热、感染（如口腔炎、肺炎）。
   • 血小板减少：导致皮肤瘀点瘀斑、鼻出血、牙龈出血、严重者内脏出血。
2. 白血病细胞浸润相关症状：
   • 肝、脾、淋巴结肿大。
   • 骨关节疼痛：因骨髓腔压力增高或骨膜受浸润。
   • 中枢神经系统浸润：表现为头痛、呕吐、颈项强直、颅神经麻痹等（中枢神经系统白血病，CNSL）。
   • 前纵隔肿块：多见于T-ALL，可引起咳嗽、呼吸困难或上腔静脉压迫综合征。
   • 睾丸浸润：表现为无痛性肿大。

第四步：诊断与分型
诊断依赖于多参数综合评估，是制定治疗方案的基础。

1. 初步筛查：血常规常显示贫血、血小板减少，白细胞计数可高可低或正常，但血涂片中可见到数量不等的原始/幼稚淋巴细胞。
2. 确诊金标准：骨髓穿刺和活检。骨髓涂片中原始及幼稚淋巴细胞比例通常≥20%（WHO诊断标准）。
3. 关键分型检查（MICM分型）：
   • 形态学（M）：根据FAB分法（L1, L2, L3），现为WHO分型的基础之一。
   • 免疫学（I）：通过流式细胞术检测细胞表面抗原，确定白血病细胞来源（B系或T系）和分化阶段。
   • 细胞遗传学（C）：分析染色体核型，识别数目和结构异常。
   • 分子生物学（M）：检测特定基因突变或融合基因（如BCR-ABL1, MLL重排，ETV6-RUNX1等）。
4. 其他必要检查：腰穿刺脑脊液检查以评估CNSL；影像学检查评估纵隔、腹部器官浸润。

第五步：治疗原则与策略
治疗目标是实现并维持完全缓解，乃至治愈。治疗是分阶段、高强度、个体化的化疗为主，结合靶向治疗、放疗和造血干细胞移植。

1. 诱导缓解治疗：核心阶段。使用长春新碱、糖皮质激素（如地塞米松）、蒽环类药物（如柔红霉素）、门冬酰胺酶等联合化疗，目标是在治疗开始后4-6周内使骨髓原始细胞<5%，恢复正常造血，达到形态学完全缓解。部分高危或Ph+ ALL患者需同时联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如伊马替尼）。
2. 巩固/强化治疗：在缓解后进行。使用与诱导期不同机制、更高强度的化疗方案（如大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷等），以清除残留的、常规方法检测不到的白血病细胞（微小残留病，MRD）。
3. 庇护所防治：贯穿始终。由于多数化疗药物难以透过血脑屏障，必须进行中枢神经系统白血病的预防和治疗，包括鞘内注射化疗药物（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、糖皮质激素） 以及对于高危患者进行的颅脑放疗。
4. 维持治疗：持续2-3年。使用强度较低的药物（如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤）长期维持，进一步消灭残留病灶。
5. 造血干细胞移植：适用于高危、复发/难治性或MRD持续阳性的患者。异基因移植可通过移植物抗白血病效应清除残存白血病细胞。
6. 复发/难治性ALL治疗：方案包括强化化疗、新型靶向药物（如针对CD19的CAR-T细胞疗法、双特异性抗体贝林妥欧单抗、抗体偶联药物等）和移植。

第六步：预后与随访
预后与年龄、初诊白细胞计数、免疫分型、遗传学异常、对初始治疗的反应（特别是MRD水平）密切相关。儿童ALL的5年无事件生存率已达90%以上，成人ALL约在40-50%。治疗结束后需长期规律随访，监测血常规、MRD及治疗相关的远期副作用（如心脏毒性、继发第二肿瘤、生长发育影响等）。