程序性坏死
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程序性坏死是细胞死亡的一种受调控的形式。其核心特征是：它在形态学上表现为坏死（如细胞肿胀、膜完整性丧失），但在触发和执行上，却像细胞凋亡一样，受到细胞内特定信号通路和分子机器的精密调控。 因此，它也被称为“坏死样凋亡”。理解这个概念的第一步，是认识到它突破了传统上“凋亡（程序性）”与“坏死（意外性）”的二元对立。
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为了更清晰地理解程序性坏死，需要认识其关键的调控通路。它的启动通常由死亡受体（如肿瘤坏死因子受体TNFR1）配体结合或Toll样受体识别特定病原体等信号触发。在凋亡通路（如胱天蛋白酶-8）被抑制或不足的情况下，信号会转向坏死通路。其核心执行分子是受体相互作用蛋白激酶1和3。RIPK1与RIPK3相互作用并相互磷酸化，形成名为“坏死小体”的蛋白质复合物。
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坏死小体的形成是执行程序性坏死的中心环节。活化的RIPK3会磷酸化其关键底物——混合谱系激酶结构域样蛋白。磷酸化的MLKL发生构象变化，从细胞质中寡聚化并转位至细胞膜和细胞器膜（如线粒体、溶酶体）。
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膜定位的MLKL寡聚体执行最终的死亡程序。它通过在膜上形成孔道或破坏脂质双层的稳定性，导致离子平衡失控、细胞肿胀、膜完整性丧失，内容物（如损伤相关分子模式）泄漏到细胞外。这与意外性坏死的终末形态一致，但整个过程是由RIPK1-RIPK3-MLKL这条信号轴一步步精确驱动的。
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程序性坏死具有重要的生理和病理意义。在生理状态下，它可作为防御机制，清除被病毒感染的细胞（许多病毒能抑制凋亡）。在病理状态下，它过度激活参与了许多疾病的发病过程，如缺血-再灌注损伤（心肌梗死、脑卒中）、神经退行性疾病、病毒性肝炎、胰腺炎、以及药物或毒素引起的组织损伤。因此，针对RIPK1、RIPK3或MLKL的抑制剂，正被开发为治疗这些疾病的新型潜在药物。