噬血细胞综合征

第一步：基本定义与核心病理机制

噬血细胞综合征（Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH）是一种由免疫系统过度激活和失控所导致的、危及生命的炎症性疾病。其核心病理机制是，免疫系统中的细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）功能严重缺陷或不足，无法有效清除被感染的细胞或活化的免疫细胞，导致免疫系统被持续、过度地激活。这种持续的刺激，使得大量免疫细胞（如T淋巴细胞和巨噬细胞）异常活化并增殖，分泌出极高水平的炎症因子（如干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、白介素-6等），引发一场失控的“炎症风暴”或“细胞因子风暴”。

第二步：关键病理生理过程——“噬血现象”

在这场剧烈的炎症风暴中，被过度活化的巨噬细胞不仅大量分泌炎症因子，还获得了异常强大的吞噬能力。它们会涌入骨髓、肝脏、脾脏、淋巴结等组织器官，并开始吞噬自身正常的血细胞，包括红细胞、白细胞、血小板及其前体细胞。在骨髓或淋巴结的活检标本中，可以在巨噬细胞内部观察到被吞噬的完整血细胞或其残留碎片，这一现象被称为“噬血现象”，是本病得名的原因和重要的病理学特征。

第三步：临床表现——由免疫风暴导致的多系统损害

HLH的临床表现是其内在病理生理过程的直接反映，主要体现为以下几个方面：

1. 持续高热：由大量炎症因子释放引起，常为稽留热，抗生素治疗无效。
2. 血细胞减少：由于骨髓被浸润、噬血现象及炎症因子抑制造血，导致红细胞（贫血）、白细胞（中性粒细胞减少）、血小板（血小板减少）均减少。
3. 肝脾肿大与肝功能损害：肝脏和脾脏是巨噬细胞浸润的主要场所，导致器官肿大，并常伴有转氨酶和胆红素显著升高等肝功能异常。
4. 凝血功能障碍：炎症因子损伤血管内皮并消耗凝血因子，可导致纤维蛋白原降低、凝血时间延长，严重时可出现弥漫性血管内凝血。
5. 神经系统症状：炎症细胞可浸润中枢神经系统，引起头痛、意识改变、癫痫发作、脑膜刺激征等。
6. 其他：皮疹、淋巴结肿大、水肿、呼吸衰竭等多脏器功能受累表现。

第四步：分类与病因

HLH主要分为两大类：

1. 原发性HLH（遗传性）：通常发生在婴幼儿或儿童。由控制细胞毒性T细胞和NK细胞功能的基因发生突变引起，如PRF1、UNC13D、STX11等基因。这些基因缺陷导致细胞毒颗粒无法正常释放，靶细胞（如感染细胞）不能被清除，从而触发持续免疫激活。
2. 继发性HLH（获得性）：可发生在任何年龄，由特定的诱因在潜在免疫异常（可能为亚临床的基因缺陷）的基础上诱发。常见诱因包括：
   • 严重感染：尤其与病毒感染相关，如EB病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒等。
   • 恶性肿瘤：特别是淋巴瘤（尤其是T细胞或NK细胞淋巴瘤）、白血病。
   • 自身免疫性疾病：如成人Still病、系统性红斑狼疮，此时又称“巨噬细胞活化综合征”。
   • 药物、器官移植等。

第五步：诊断标准——HLH-2004方案

诊断需结合临床、实验室和病理学检查。目前广泛采用国际组织细胞协会的HLH-2004诊断标准，满足以下8条中的5条即可诊断：

1. 发热。
2. 脾肿大。
3. 外周血两系或三系血细胞减少（血红蛋白<90g/L，血小板<100×10⁹/L，中性粒细胞<1.0×10⁹/L）。
4. 高甘油三酯血症（空腹≥3.0 mmol/L）和/或低纤维蛋白原血症（≤1.5 g/L）。
5. 骨髓、脾或淋巴结中发现噬血现象。
6. NK细胞活性降低或完全缺失。
7. 血清铁蛋白升高（≥500 μg/L，通常极高，常＞2000 μg/L）。
8. 可溶性CD25（白介素-2受体α链）升高（≥2400 U/mL）。

第六步：治疗原则

HLH是内科急症，治疗目标是迅速抑制危及生命的过度炎症反应，并针对根本病因进行治疗。

1. 初始免疫抑制/化疗：使用HLH-94/2004方案，核心药物是地塞米松（强效抑制炎症）和依托泊苷（清除活化的T细胞和巨噬细胞）。环孢素A也常用于方案中。
2. 针对诱因治疗：至关重要。抗病毒或抗细菌治疗控制感染；化疗治疗恶性肿瘤；激素和免疫抑制剂控制自身免疫病活动。
3. 挽救治疗：对于难治性病例，可使用抗胸腺细胞球蛋白、阿仑单抗或JAK抑制剂（如芦可替尼）等更强力的免疫抑制剂。
4. 异基因造血干细胞移植：对于原发性HLH和部分难治性、复发性继发性HLH，这是唯一可能根治的方法，旨在重建正常的免疫系统。