细胞焦亡

1. 定义与基本概念
   细胞焦亡是一种由特定炎症信号触发的、程序性的、促炎症的细胞死亡方式。它依赖于体内存在的一类称为“炎性半胱天冬酶”的蛋白质酶的激活。当细胞发生焦亡时，细胞会肿胀、破裂，并将其内部的炎症性内容物（如细胞因子白介素-1β和白介素-18）释放到细胞外环境中。这一过程既是细胞的“自杀”行为，也是一种向免疫系统发出的强烈“警报”。

2. 关键执行者：炎性半胱天冬酶与Gasdermin蛋白
   这个过程的核心有两个关键蛋白家族。第一个是炎性半胱天冬酶，主要是caspase-1，以及人类的caspase-4/5或小鼠的caspase-11。它们通常以无活性的“前体”形式存在于细胞质中。第二个是Gasdermin蛋白家族，尤其是Gasdermin D。在非激活状态下，Gasdermin D的活性结构域被其抑制结构域所“锁住”。

3. 触发途径：经典通路与非经典通路
   细胞焦亡主要通过两条途径被激活：

   • 经典通路：当细胞内的模式识别受体（如NLRP3炎性小体）感知到危险信号（如细菌毒素、尿酸晶体）时，会组装成一个称为“炎症小体”的大型蛋白复合物。这个复合物能够激活caspase-1。激活的caspase-1有两项关键任务：一是切割并激活促炎症细胞因子白介素-1β和18的前体，使其成熟；二是切割Gasdermin D蛋白。
   • 非经典通路：某些革兰氏阴性菌的脂多糖可以直接与细胞质中的caspase-4/5/11结合并激活它们。这些被激活的caspase会直接切割Gasdermin D，但不直接处理白介素前体。

4. 终末事件：细胞膜穿孔与破裂
   被切割后的Gasdermin D蛋白会释放出其活性结构域。这个结构域会迅速转移到细胞膜内侧，并在细胞膜上寡聚化，形成直径约10-20纳米的孔洞。这些孔洞打破了细胞内外的离子平衡（主要是钾离子外流和钠离子、钙离子内流），水分子大量内流，导致细胞像气球一样肿胀。最终，细胞膜无法承受压力而破裂，这一过程称为“渗透性溶解”。细胞内容物，包括成熟的炎症因子和警报素（如HMGB1），通过孔洞和破裂的细胞膜被释放到组织间隙。

5. 生物学意义与双重作用
   细胞焦亡是机体先天免疫防御的重要组成部分。

   • 积极意义：通过清除被病原体感染的细胞，防止病原体在细胞内繁殖。更重要的是，释放的炎症信号能强烈募集和激活更多的免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞）到感染或损伤部位，形成一个强大的抗感染、促修复的炎症环境。
   • 病理作用：如果细胞焦亡被过度或不适当地激活，不受控制的炎症“风暴”会导致严重的组织损伤，并与多种疾病密切相关，包括败血症、自身炎症性疾病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）以及某些癌症的发生和发展。

6. 与其他细胞死亡方式的区别
   理解细胞焦亡需要将其与类似的细胞死亡方式区分开：

   • 与细胞凋亡不同：细胞凋亡是“安静”的、非炎症性的程序性死亡，细胞膜保持完整，形成凋亡小体被邻近细胞或巨噬细胞“悄无声息”地清除，不会引发显著的炎症反应。细胞焦亡则是“剧烈”的、促炎症的，伴随细胞膜的破裂和内容物的“爆炸性”释放。
   • 与细胞坏死不同：传统坏死是细胞在物理或化学损伤下的“意外”死亡，是被动的过程。而细胞焦亡是受到严格基因调控的主动“程序性”过程，虽然最终形态（膜破裂）与坏死相似，但其触发和执行机制是精确的。