β-肾上腺素能受体

1. 基本概念与分类
   β-肾上腺素能受体是肾上腺素能受体的一种主要亚型，属于G蛋白偶联受体超家族。当体内的儿茶酚胺类神经递质（如去甲肾上腺素）或激素（如肾上腺素）与之结合时，受体被激活，从而介导广泛的生理和药理效应。根据其药理学特性、组织分布和信号转导机制的差异，主要分为三个经典亚型：β₁、β₂和β₃受体。

   • β₁受体：主要分布于心脏（窦房结、房室结、心肌）和肾脏。激活后产生正性变时、变力、变传导作用（即心率加快、心肌收缩力增强、传导加快），并促进肾素分泌。
   • β₂受体：主要分布于支气管、血管（尤其是骨骼肌血管）、子宫和肝脏平滑肌。激活后引起支气管和血管平滑肌舒张，子宫松弛，并促进糖原分解和钾离子进入细胞。
   • β₃受体：主要分布于脂肪组织。激活后促进脂肪分解和产热。

2. 分子机制与信号转导通路
   所有β受体均通过激活刺激性G蛋白偶联。当激动剂与受体结合后，受体构象改变，激活与之偶联的Gs蛋白。

   • Gs蛋白被激活后，其α亚单位解离并激活细胞膜上的腺苷酸环化酶。
   • 腺苷酸环化酶将ATP转化为环磷酸腺苷，导致细胞内cAMP水平升高。
   • cAMP作为第二信使，激活蛋白激酶A。
   • 蛋白激酶A通过磷酸化多种靶蛋白（如心肌细胞的钙通道、收缩蛋白；平滑肌细胞的肌球蛋白轻链激酶；肝脏的磷酸化酶激酶等），最终产生上述各种生理效应。这是其经典信号通路。

3. 相关的代表性药物与临床应用
   基于对β受体不同亚型的选择性作用，开发出了多种重要的治疗药物。

   • β受体激动剂：
     • 非选择性：如肾上腺素，用于抢救过敏性休克、心脏骤停，利用其同时激动α和β受体的综合效应（收缩血管、强心、升压、舒张支气管）。
     • β₂受体选择性：如沙丁胺醇、特布他林，主要用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病，选择性舒张支气管平滑肌，对心脏的β₁受体影响较小。
   • β受体拮抗剂：
     • 非选择性：如普萘洛尔，同时阻断β₁和β₂受体，用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、甲状腺功能亢进等。但可能因阻断β₂受体而引起支气管收缩等副作用。
     • β₁受体选择性：如美托洛尔、阿替洛尔，对心脏β₁受体选择性高，对支气管和血管的β₂受体影响较小，适用于伴有哮喘或外周血管疾病的高血压、心绞痛患者，但大剂量时选择性可能消失。
     • 兼具α受体阻断作用：如卡维地洛、拉贝洛尔，同时阻断β和α₁受体，用于治疗高血压和心力衰竭，能降低外周血管阻力。

4. 内在拟交感活性与受体脱敏
   这是理解β受体药物作用复杂性的两个关键药理学现象。

   • 内在拟交感活性：某些β受体拮抗剂（如吲哚洛尔）在阻断内源性儿茶酚胺的同时，自身对受体有微弱的激动效应。这类药物在静息状态下可能引起轻度的心率减慢和血压下降，但在运动或应激时仍能发挥阻断作用，对心率和心输出量的影响可能较无此活性的药物小。
   • 受体脱敏：长期暴露于激动剂下，受体反应性会减弱。这包括：
     • 快速脱敏：受体被磷酸化后与G蛋白解偶联。
     • 内吞：受体被细胞内吞，数量减少。
     • 下调：长期刺激导致受体基因表达减少，膜上受体总量下降。这在长期使用β₂激动剂治疗哮喘时可能导致疗效下降（耐受），需要临床注意。

5. 病理生理意义与前沿进展
   β受体功能障碍与多种疾病密切相关。例如，在慢性心力衰竭中，长期交感神经过度激活导致心脏β₁受体下调、脱偶联，Gs蛋白减少，而抑制性Gi蛋白增加，这种“β受体信号转导减敏”是心力衰竭恶性循环的重要环节。因此，使用β受体拮抗剂长期治疗可阻断这一有害过程，改善心功能，成为心衰治疗的基石之一。此外，β₃受体在肥胖、糖尿病和膀胱过度活动症中的作用，以及开发更具亚型选择性、偏向性信号通路的新型配体（偏向性激动剂），是当前药理学研究的前沿领域。