化学突触的可塑性

1. 基本定义与定位

   • 化学突触是神经元之间、或神经元与效应器细胞之间最主要的信号传递结构。它并非一个静态的、一成不变的连接点。
   • 化学突触的可塑性特指突触连接在结构和功能上能够发生适应性变化的能力，包括突触传递效能的增强或减弱。这种能力是神经系统学习、记忆、适应环境以及发育和损伤后修复的根本细胞机制。

2. 核心表现形式：短时程与长时程可塑性

   • 短时程可塑性：由突触前末梢钙离子浓度短暂升高引起，持续时间从几毫秒到几分钟。主要有两种形式：
     • 短时程增强：高频刺激后，突触后电位在短时间内显著增大。机制主要是突触前末梢内残余钙离子增多，导致随后抵达的动作电位释放更多递质。
     • 短时程抑制：高频刺激后，突触后电位在短时间内减小。机制可能与突触前递质囊泡耗竭或某些受体（如GABA_B受体）的反馈抑制有关。
   • 长时程可塑性：是学习和记忆更直接的细胞模型，变化可持续数小时、数天甚至更久。同样有两种经典形式：
     • 长时程增强：特定模式的高频刺激后，突触传递效能出现长时间（>1小时）的显著增强。这是研究最深入的模型。
     • 长时程抑制：特定模式的低频刺激后，突触传递效能出现长时间（>1小时）的显著减弱。LTP和LTD共同构成信息存储和优化的基础。

3. 长时程增强的关键分子机制

   • 触发与表达位点：LTP主要发生在谷氨酸能突触上，其突触后膜含有两种重要的离子型谷氨酸受体——AMPA受体和NMDA受体。
   • 关键分子——NMDA受体：它是一种特殊的“电压依赖性与配体门控”双重门控通道。静息时，镁离子阻塞其通道孔。只有当突触后膜发生一定程度的去极化（移除镁离子阻塞），同时突触前释放的谷氨酸与之结合，通道才会打开。
   • LTP的诱导：
     1. 高频刺激使突触前释放大量谷氨酸。
     2. 突触后膜因AMPA受体激活产生较强的去极化。
     3. 强去极化移除了NMDA受体通道内的镁离子阻塞，使其激活，钙离子内流。
     4. 涌入的钙离子作为关键的第二信使，激活一系列蛋白激酶。
   • LTP的早期表达与维持：
     1. 功能改变：钙离子激活的蛋白激酶使AMPA受体磷酸化，增加其电导和对谷氨酸的敏感性。同时，促进更多AMPA受体从胞内储存库插入到突触后膜，增加受体数量。这导致相同刺激能引起更大的突触后反应。
     2. 结构改变：钙信号还可激活转录因子，启动特定基因的表达，合成新的蛋白质。这些蛋白质可进一步稳定突触后致密区的结构，甚至促进新的树突棘（突触后结构）形成，从而将功能变化固化，转为长时程记忆的物理基础。

4. 长时程抑制的互补机制

   • 与LTP类似，LTD也主要由突触后钙离子浓度变化触发，但关键区别在于钙信号的幅度和时空特性。轻度、缓慢升高的钙信号倾向于激活蛋白磷酸酶，导致AMPA受体去磷酸化并从突触后膜内吞移除，从而减弱突触传递。
   • LTD并非“记忆的擦除”，而是精细化信息处理的关键。它帮助大脑清除无关或过时信息，并通过削弱不重要的连接，突出强化重要的连接（即LTP），优化神经回路。

5. 生理与病理意义

   • 学习与记忆：LTP和LTD被认为是海马体、大脑皮层等脑区存储信息的核心机制。它们通过改变特定神经环路中突触连接的强度，编码经验。
   • 发育与适应：在神经系统发育早期，突触可塑性指导神经连接的精确构建。在成年期，它使我们能够持续学习和适应新环境。
   • 疾病的联系：突触可塑性的异常与多种疾病密切相关。例如，阿尔茨海默病的早期症状与海马LTP受损相关；慢性疼痛与脊髓伤害性通路突触的“错误”增强有关；药物成瘾则涉及奖赏环路中异常的、强有力的突触重塑。因此，它是重要的药物研发靶点。