核因子κB信号通路

1. 基本定义
   核因子κB（Nuclear Factor kappa B，NF-κB）是细胞内一类重要的转录因子蛋白复合物，能调控多种基因的表达。它在静息状态下通常与抑制蛋白IκB结合，以无活性的形式存在于细胞质中。当细胞受到外界信号（如炎症因子、病原体、应激等）刺激时，NF-κB会被激活并转移至细胞核，启动靶基因的转录。

2. 结构与组成
   NF-κB家族包括多个蛋白成员，常见的有p65（RelA）、p50、p52、RelB和c-Rel。这些蛋白通过形成同源或异源二聚体发挥作用，其中p65-p50异源二聚体是最常见的活化形式。抑制蛋白IκB（如IκBα）通过遮盖NF-核定位序列，将其锚定在细胞质内。

3. 经典激活途径
   当细胞接受信号（如肿瘤坏死因子TNF、白细胞介素IL-1或病原相关分子模式PAMPs）后，细胞膜受体启动下游信号，激活IκB激酶复合物（IKK）。IKK磷酸化IκB，使其被泛素化标记并被蛋白酶体降解。NF-κB因此暴露核定位序列，进入细胞核，与特定DNA序列（κB位点）结合，启动基因转录。

4. 非经典激活途径
   部分信号（如B细胞激活因子、CD40配体）通过激活NF-κB诱导激酶（NIK）和IKKα，促使p100蛋白加工为p52，并与RelB形成二聚体入核。该途径主要参与淋巴器官发育和适应性免疫调节。

5. 调控的基因与功能
   NF-κB调控的基因涉及广泛生物学过程：

• 免疫与炎症：促进TNF-α、IL-6、趋化因子等表达，放大炎症反应。
• 细胞存活：上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2），抑制细胞程序性死亡。
• 增殖与分化：影响细胞周期蛋白，参与组织发育。
• 应激反应：响应氧化应激、DNA损伤等信号。

6. 病理意义
   NF-κB异常激活与多种疾病相关：

• 慢性炎症：如类风湿关节炎、炎症性肠病。
• 癌症：持续激活促进肿瘤细胞增殖、侵袭和化疗抵抗。
• 自身免疫病：过度表达导致免疫攻击自身组织。
• 感染：病原体可劫持该通路以逃避宿主免疫。

7. 研究与应用
   针对NF-通路的药物研发已展开，例如：

• 抗炎药物：糖皮质激素通过增强IκB表达抑制NF-κB。
• 靶向抑制剂：蛋白酶体制剂（如硼替佐米）阻断IκB降解。
• 天然化合物：姜黄素、白藜芦醇等具有抑制活性。
  研究焦点在于精准调节该通路，避免完全抑制导致免疫缺陷。

8. 总结
   NF-κB信号通路是连接细胞外刺激与基因表达的核心枢纽，其精密调控对维持免疫平衡至关重要，而失调则推动疾病进程。理解其机制为治疗炎症、癌症等提供了关键靶点。