急性髓系白血病

第一步：定义与基本概念
急性髓系白血病是一种起源于骨髓造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病。其特征是髓系原始细胞（如原始粒细胞、单核细胞、红系或巨核细胞前体）在骨髓中异常增殖、分化受阻并大量积累，同时抑制正常造血。这导致骨髓“占位”和造血衰竭，临床表现为贫血、感染和出血。异常细胞也可浸润其他器官。

第二步：病因与发病机制
确切病因尚不完全清楚，是遗传易感性与环境暴露相互作用的结果。

1. 遗传因素：某些遗传综合征（如唐氏综合征、范可尼贫血）患者风险增高。
2. 获得性基因突变：这是核心。体细胞获得性基因突变累积在造血干/祖细胞，影响两类基因：
   • I类突变：激活信号通路，促进细胞增殖和存活（如FLT3、KIT、RAS突变）。
   • II类突变：影响转录因子或表观遗传调控，阻碍细胞分化（如RUNX1、CEBPA、NPM1突变以及涉及DNA甲基化、组蛋白修饰的基因突变）。
3. 环境暴露：长期接触苯等化学物质、放射线，以及因其他癌症接受过化疗（特别是烷化剂、拓扑异构酶II抑制剂）是明确危险因素。

第三步：分类与分型
目前采用世界卫生组织和欧洲白血病网的分类，整合了形态学、免疫表型、遗传学和临床特征。

1. 形态学（FAB分型基础）：根据细胞形态和细胞化学染色（如过氧化物酶、非特异性酯酶）分为M0到M7亚型（如M3为急性早幼粒细胞白血病，有独特表现）。
2. 免疫表型：通过流式细胞术检测细胞表面抗原（CD），确定白血病细胞来源和分化阶段。典型的AML细胞表达CD13、CD33、CD117、MPO等髓系标志。
3. 细胞遗传学与分子遗传学：这是预后分层和治疗选择的关键。
   • 染色体异常：如t(8;21)、inv(16)、t(15;17)（见于APL）等有较好预后；复杂核型、单体核型等预后差。
   • 基因突变：NPM1突变伴FLT3-ITD阴性预后好；单独FLT3-ITD阳性中等；TP53、RUNX1等突变预后差。

第四步：临床表现
起病急骤，症状源于骨髓正常造血受抑和白血病细胞浸润。

1. 骨髓抑制相关：
   • 贫血：乏力、苍白、心悸、气短。
   • 中性粒细胞减少/缺乏：发热、反复感染（口腔、肺部、肛周等）。
   • 血小板减少：皮肤瘀点瘀斑、鼻出血、牙龈出血、严重时有内脏出血。
2. 白血病细胞浸润相关：
   • 器官浸润：肝脾淋巴结肿大（不如急淋常见）、牙龈增生（尤其单核细胞白血病）、皮肤结节（白血病皮肤）。
   • 骨关节痛：因骨髓腔内压力增高或骨膜浸润。
   • 中枢神经系统浸润：头痛、呕吐、颅神经麻痹等（发生率低于急淋）。
   • 特殊表现：急性早幼粒细胞白血病（APL）易并发弥散性血管内凝血，引起严重出血。

第五步：诊断与鉴别诊断

1. 诊断流程：
   • 初步检查：全血细胞计数和血涂片检查常显示贫血、血小板减少，白细胞计数可高可低或正常，外周血中可见数量不等的原始细胞（“幼稚细胞”）。
   • 确诊检查：骨髓穿刺和活检是金标准。要求骨髓中原始细胞≥20%（某些特定遗传异常者如t(8;21)等可<20%即可诊断）。
   • 分型检查：对骨髓样本进行流式细胞术（免疫分型）、染色体核型分析 和 分子遗传学检测（如FLT3、NPM1、CEBPA等突变）。
2. 鉴别诊断：需与急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、其他原因引起的全血细胞减少、传染性单核细胞增多症等鉴别，主要依赖骨髓和免疫表型检查。

第六步：治疗原则与策略
治疗目标是达到完全缓解并根除微小残留病，最终争取治愈。治疗前必须根据年龄、体能状态和遗传学风险进行分层。

1. 诱导缓解治疗：
   • 标准方案是蒽环类药物（如柔红霉素）联合阿糖胞苷（“7+3”方案或其变体），旨在快速清除白血病细胞，恢复正常造血。
   • 急性早幼粒细胞白血病是例外，首选全反式维甲酸联合砷剂，可取得极高治愈率。
2. 缓解后治疗：目的是清除残留白血病细胞，防止复发。
   • 巩固/强化化疗：使用中/大剂量阿糖胞苷为主的方案。
   • 异基因造血干细胞移植：是高危患者或复发/难治患者的潜在根治手段。对于中危患者，移植价值需个体化权衡。
   • 自体造血干细胞移植：适用于部分中低危、无合适供者的患者。
3. 支持治疗：至关重要，包括：
   • 感染的预防和治疗（抗生素、抗真菌、抗病毒）。
   • 成分输血（红细胞、血小板）。
   • 肿瘤溶解综合征的预防与处理。
   • 营养支持及心理支持。
4. 新型治疗：
   • 靶向治疗：FLT3抑制剂（如吉瑞替尼）、IDH1/2抑制剂（如依沃西尼）、BCL-2抑制剂（维奈克拉联合去甲基化药物，尤其用于不适合强化疗的老年患者）、针对CD33的抗体药物偶联物（吉妥珠单抗）。
   • 免疫治疗：双特异性抗体（如CD3/CD33）、CAR-T细胞治疗（主要在临床试验阶段）。

第七步：预后与展望
预后高度依赖于遗传学风险分组、年龄、治疗反应和并发症。

1. 预后因素：年轻、核型/分子遗传学预后良好、能耐受强化疗且早期达到完全缓解者预后好。
2. 挑战：老年患者和不良遗传学患者预后仍差，复发/难治是主要难题。
3. 未来方向：更精准的分子分型指导下的个体化靶向治疗和免疫治疗，以及基于微小残留病的动态风险调整治疗策略，是提高疗效和改善生存的关键。