抗帕金森病药物

1. 基础概念与病理生理
   帕金森病是一种慢性进行性神经系统退行性疾病，主要病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的进行性丧失，导致纹状体内多巴胺水平显著下降。多巴胺与乙酰胆碱是调节基底节运动功能的关键神经递质，两者失衡（多巴胺减少、乙酰胆碱相对增多）引发运动症状：静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常。抗帕金森病药物的核心目标是恢复多巴胺与乙酰胆碱的平衡，以改善症状、延缓疾病进展。

2. 多巴胺替代疗法——左旋多巴及其复方制剂

   • 左旋多巴：多巴胺的前体物质，能透过血脑屏障进入中枢，在脑内脱羧转化为多巴胺，直接补充纹状体的多巴胺不足。
   • 复方制剂：左旋多巴在外周易被多巴脱羧酶代谢，引起恶心、低血压等副作用。因此临床常用复方制剂：
     • 左旋多巴/苄丝肼（如美多芭）：苄丝肼为外周多巴脱羧酶抑制剂，减少左旋多巴在外周代谢，增加脑内利用度。
     • 左旋多巴/卡比多巴（如息宁）：卡比多巴作用类似苄丝肼，常与左旋多巴联用。
   • 治疗特点：对运动症状改善显著，尤其适用于中晚期患者。但长期使用（通常3-5年后）可能引起症状波动（如剂末现象、开关现象）和异动症。

3. 多巴胺受体激动剂
   直接刺激纹状体的多巴胺受体，模拟多巴胺作用。分为麦角类（如溴隐亭、培高利特）和非麦角类（如普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀贴剂）。

   • 优势：半衰期较长，不易引起症状波动；可能具有神经保护潜力（存在争议）。
   • 应用：常用于早期患者单药治疗，或中晚期与左旋多巴联用以减少左旋多巴剂量。常见副作用包括恶心、嗜睡、体位性低血压，少数可能引发冲动控制障碍（如病理性赌博、暴食）。

4. 单胺氧化酶B抑制剂
   通过抑制单胺氧化酶B（MAO-B），减少多巴胺在脑内的降解，从而增加突触间隙多巴胺浓度。代表药物：司来吉兰、雷沙吉兰。

   • 作用：轻中度症状改善，可能延缓疾病进展（证据有限）。
   • 联用：常与左旋多巴联用，可减少左旋多巴约1/4剂量，并改善剂末现象。需注意与5-羟色胺能药物联用时可能引发血清素综合征。

5. 儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂
   抑制外周和中枢的儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT），减少左旋多巴在外周的代谢，延长其半衰期。代表药物：恩他卡朋、托卡朋。

   • 应用：与左旋多巴复方制剂联用，改善剂末现象，稳定血药浓度。恩他卡朋需随左旋多巴同服；托卡朋作用时间较长但具肝毒性风险，需监测肝功能。

6. 抗胆碱能药物
   通过阻断中枢胆碱能受体，纠正多巴胺-乙酰胆碱失衡。代表药物：苯海索（安坦）。

   • 适用：主要用于控制震颤和肌强直，对运动迟缓效果差。因影响认知功能，老年患者慎用。常见副作用包括口干、便秘、尿潴留、视物模糊及记忆障碍。

7. 金刚烷胺
   原为抗病毒药，后发现可促进多巴胺释放、抑制谷氨酸兴奋毒性，并具有轻度抗胆碱能作用。

   • 应用：对轻症运动症状有效，尤其改善异动症（常用于左旋多巴诱发的异动症）。副作用包括下肢水肿、网状青斑、幻觉等。

8. 治疗策略与进展

   • 早期治疗：年轻患者常首选多巴胺受体激动剂或MAO-B抑制剂，以延迟左旋多巴使用；老年或症状显著者可直接启用左旋多巴。
   • 中晚期管理：采用联合用药（如左旋多巴+COMT抑制剂/MAO-B抑制剂/多巴胺受体激动剂），以减轻运动并发症。
   • 非口服途径：对于严重运动波动者，可考虑左旋多巴肠凝胶灌注（经皮内镜胃造瘘输注）或阿扑吗啡皮下输注。
   • 研究方向：包括α-突触核蛋白靶向药物、神经营养因子、基因治疗及干细胞移植等疾病修饰疗法，旨在延缓神经元变性。