药理学中的G蛋白偶联受体

药理学中的G蛋白偶联受体，是指一大类细胞膜表面受体，其共同特征是通过激活细胞内的G蛋白来启动信号转导通路。它们是人体内最大的膜受体家族，也是目前临床药物最重要的作用靶点之一。

1. 基本结构与定位

   • 结构：GPCR是一条多肽链，反复穿梭细胞膜7次，形成7个跨膜的α螺旋结构，因此也称为七次跨膜受体。受体分为三个主要部分：
     • 胞外域：位于细胞膜外，负责识别和结合特定的信号分子（配体），如激素、神经递质、光、气味分子等。
     • 跨膜域：由7个螺旋构成，负责将信号从外部传递到细胞内。
     • 胞内域：位于细胞质内，包含能与G蛋白相互作用的特定区域。
   • 定位：镶嵌在各种细胞的细胞膜上，是细胞感知外部化学信号（药物、激素等）的关键“天线”。

2. 核心功能组件：G蛋白

   • G蛋白是连接活化受体与细胞内效应器的“分子开关”。
   • 结构：G蛋白是由α、β、γ三个亚基组成的异源三聚体。在静息状态下，α亚基与二磷酸鸟苷结合。
   • “开关”机制：
     • “关”状态：当GDP与α亚基结合时，G蛋白处于失活状态，三聚体完整。
     • “开”状态：当受体被配体激活后，其构象改变，与G蛋白结合，促使α亚基释放GDP，并结合三磷酸鸟苷。GTP的结合导致α亚基与βγ二聚体解离。
   • 解离后的两部分（α-GTP 和 βγ复合物）都可以自由移动，分别去激活或抑制下游的效应器。

3. 核心信号转导过程
   这一过程是GPCR发挥功能的中心环节，遵循“配体-受体- G蛋白-效应器-第二信使”的经典链条。

   • 步骤一：配体结合。外部的信号分子（如肾上腺素、组胺或药物）特异性地结合到GPCR的胞外域或跨膜口袋。
   • 步骤二：受体激活。结合引起受体三维构象发生剧烈变化，尤其在胞内域，形成一个能与G蛋白高亲和力结合的界面。
   • 步骤三：G蛋白激活与解离。失活态的G蛋白三聚体与活化受体结合，触发α亚基上的GDP被GTP替换，随后α-GTP与βγ亚基解离。
   • 步骤四：调控效应器。解离的α-GTP和βγ亚基分别扩散至膜上的效应器蛋白（如腺苷酸环化酶、磷脂酶C、离子通道等），改变其活性。
   • 步骤五：产生第二信使。效应器被调节后，催化产生细胞内信号分子（第二信使），如环磷酸腺苷、三磷酸肌醇、二酰甘油、钙离子等。
   • 步骤六：信号放大与终止。第二信使激活蛋白激酶，引发广泛的细胞反应（如基因表达、代谢改变、肌肉收缩）。同时，α亚基具有GTP酶活性，会水解GTP为GDP，使α亚基失活，并与βγ亚基重新结合，信号转导终止。

4. 主要的G蛋白家族与信号通路
   根据α亚基的不同，主要分为Gs、Gi/o、Gq/11等家族，它们激活不同的效应器和第二信使系统。

   • Gs蛋白通路：激活型。Gs的α亚基激活腺苷酸环化酶，增加环磷酸腺苷的生成，进而激活蛋白激酶A。例如，β肾上腺素受体激动剂通过此通路增强心脏收缩力。
   • Gi/o蛋白通路：抑制型。Gi的α亚基抑制腺苷酸环化酶，减少环磷酸腺苷生成。同时，Gi/o释放的βγ亚基能直接调控钾离子通道、钙离子通道等。例如，阿片类药物通过激活Gi偶联的受体产生镇痛和镇静作用。
   • Gq/11蛋白通路：激活型。Gq的α亚基激活磷脂酶C，后者水解膜磷脂产生三磷酸肌醇和二酰甘油。三磷酸肌醇促进内质网释放钙离子，二酰甘油则激活蛋白激酶C。例如，血管紧张素II通过此通路引起血管平滑肌收缩。

5. 药理学中的核心意义与药物实例
   GPCR是药物研发的“黄金靶点”，大约30%-40%的现代处方药以其为作用目标。

   • 激动剂：与受体结合并激活它，模拟内源性配体的作用。如沙丁胺醇（激动β2肾上腺素受体，治疗哮喘）、吗啡（激动μ型阿片受体，镇痛）。
   • 拮抗剂：与受体结合但不激活它，阻断内源性配体或激动剂的作用。如普萘洛尔（拮抗β肾上腺素受体，治疗高血压、心绞痛）、雷尼替丁（拮抗组胺H2受体，抑制胃酸分泌）。
   • 信号偏倚：现代研究发现，某些药物（偏倚激动剂）能选择性激活受体下游的某一条信号通路（如只激活Gi通路，而不激活β-arrestin通路），这有助于开发疗效更佳、副作用更小的药物。
   • 脱敏与耐受：受体长期暴露于激动剂后，会通过磷酸化、内吞等机制失去反应性，这是某些药物产生耐受性的分子基础之一。