药物转运体

1. 基本概念：首先，药物转运体是一类存在于细胞膜上的特殊蛋白质。它们的主要功能是像“分子泵”或“分子通道”一样，主动或被动地将药物分子（以及其他内源性或外源性物质）运入或运出细胞。与你学过的“药物跨膜转运”中的被动扩散不同，转运体介导的转运通常具有特异性、可饱和性和可竞争性。

2. 主要分类与功能：根据转运方向，药物转运体主要分为两大类。

   • 摄取转运体：通常位于细胞朝向血液的一侧（如肝细胞的血窦侧、肾小管上皮细胞的基底侧），负责将药物从血液摄取进入细胞内，促进其代谢或排泄。例如，有机阴离子转运多肽（OATP）和有机阳离子转运体（OCT）。
   • 外排转运体：通常位于细胞朝向排泄部位或保护区域的一侧（如肠上皮细胞顶侧、血脑屏障的脑侧、肾小管和胆管细胞的管腔侧），负责将细胞内的药物主动泵出，限制其吸收或促进其清除。其中最重要的一类是ATP结合盒转运蛋白超家族，如P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白（MRP）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。

3. 分布与生理意义：药物转运体在全身关键屏障和排泄器官中高度表达。

   • 肠道：上皮细胞顶膜的P-gp可将已吸收的药物泵回肠腔，显著影响口服药物的吸收（这也是“首过效应”的一部分）。
   • 血脑屏障：脑毛细血管内皮细胞上的P-gp等外排转运体，能将试图进入脑组织的药物泵回血液，是保护中枢神经系统的重要防线，但也导致许多药物难以入脑。
   • 肝脏：肝细胞血窦侧的摄取转运体（如OATP）将药物从血中摄取入肝细胞，而胆管侧的P-gp和MRP等则将药物或其代谢物泵入胆汁，是“肝肠循环”和药物经胆汁排泄的关键环节。
   • 肾脏：肾小管上皮细胞基底侧的摄取转运体和管腔侧的外排转运体协同工作，共同决定药物是随尿液被排泄还是被重吸收。
   • 胎盘屏障：保护胎儿免受某些药物影响。

4. 药理学与临床意义：

   • 影响药物处置：转运体是决定药物体内过程（吸收、分布、代谢、排泄，即ADME）的核心因素之一，直接影响到你学过的“生物利用度”、“药物清除率”和“稳态血药浓度”。
   • 导致药物相互作用：这是“药物相互作用”的重要机制。当两种药物都是同一转运体的底物或抑制剂时，会发生竞争。例如，地高辛是P-gp的底物，若与强效P-gp抑制剂（如奎尼丁、维拉帕米）联用，地高辛的外排被抑制，其血药浓度会急剧升高，导致中毒风险。
   • 产生耐药性：肿瘤细胞或病原体（如细菌、疟原虫）过度表达某些外排转运体（如肿瘤细胞中的P-gp），可将化疗药或抗菌药物泵出细胞，是产生多药耐药性的重要机制。
   • 个体差异与遗传多态性：与你学过的“药物基因组学”相关，编码药物转运体的基因存在遗传变异（多态性）。不同个体间转运体的表达和功能存在差异，这会导致药物反应和毒性存在显著的个体差异。

5. 研究与应用前景：目前，药物转运体研究是优化药物研发和个体化用药的关键领域。在新药设计阶段会评估其是否为关键转运体的底物或抑制剂；在临床用药时，需考虑基于转运体的药物相互作用风险；同时，也正在探索利用转运体来靶向递送药物（如设计成特定摄取转运体的底物以增加靶组织浓度）或开发转运体抑制剂来克服耐药性。