肿瘤的免疫逃逸

1. 基础概念：肿瘤免疫监视与逃逸

   • 肿瘤免疫监视 是一个核心理论，指人体免疫系统（特别是T细胞、NK细胞等）具有识别并清除体内新生的异常细胞（包括潜在癌细胞）的能力，这是预防肿瘤发生的重要防线。
   • 肿瘤免疫逃逸 是指在肿瘤发生、发展的过程中，恶性肿瘤细胞能够通过多种机制，逃避或抑制免疫系统的识别和攻击，从而得以在体内存活、生长和转移的现象。这是肿瘤发生和进展的关键环节。

2. 核心机制：肿瘤细胞如何“隐身”与“设防”
   免疫逃逸的机制复杂多样，主要可分为肿瘤细胞自身特性改变和肿瘤微环境免疫抑制两个方面。

   • 肿瘤细胞抗原性改变：
     • 抗原缺失或下调： 肿瘤细胞可能不表达或减少表达能被免疫系统识别的特异性抗原（如肿瘤特异性抗原TSA、肿瘤相关抗原TAA），使免疫细胞“找不到”目标。
     • 抗原调变： 在免疫攻击压力下，肿瘤细胞表面抗原表达发生改变，导致已产生的抗体或T细胞无法再有效结合。
   • 肿瘤细胞免疫原性减弱：
     • MHC分子表达下调： 主要组织相容性复合体（MHC，在人类称HLA）是肿瘤细胞向T细胞“展示”抗原的关键分子。许多肿瘤细胞会下调MHC I类分子的表达，使细胞毒性T细胞（CTL）无法识别。
     • 共刺激信号缺失： T细胞完全活化需要两个信号：抗原识别信号（第一信号）和共刺激信号（第二信号，如B7分子与CD28结合）。肿瘤细胞通常缺乏共刺激分子，导致T细胞接收到第一信号后不能被激活，反而可能进入“无能”或凋亡状态。
   • 肿瘤细胞直接抑制免疫细胞：
     • 表达免疫抑制分子： 肿瘤细胞表面可表达PD-L1等分子，与T细胞表面的PD-1受体结合，向T细胞传递抑制信号，直接“关闭”T细胞的攻击功能。

3. 扩展理解：肿瘤微环境如何构建“免疫抑制堡垒”
   除了肿瘤细胞自身，它还能改造周围环境，招募和诱导多种细胞成分共同构建一个抑制免疫的微环境。

   • 招募和激活免疫抑制细胞： 肿瘤细胞分泌的趋化因子能大量招募调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等具有强大免疫抑制功能的细胞到微环境中。这些细胞通过分泌抑制性细胞因子（如IL-10, TGF-β）或消耗必需氨基酸（如色氨酸），来抑制效应T细胞的功能。
   • 分泌免疫抑制因子： 肿瘤细胞及微环境中的基质细胞可分泌大量TGF-β、IL-10等细胞因子，营造一个全局性的免疫抑制氛围，阻碍免疫细胞的活化和功能。
   • 诱导代谢竞争与屏障： 肿瘤细胞的快速增殖会大量消耗微环境中的葡萄糖等营养物质，并与免疫细胞形成竞争，导致功能正常的免疫细胞因“饥饿”而失能。异常的血管生成也阻碍了免疫细胞向肿瘤内部的浸润。

4. 临床关联：免疫治疗的理论基石与实践
   对免疫逃逸机制的深入理解，直接催生了革命性的肿瘤免疫治疗策略。

   • 免疫检查点抑制剂： 针对上述PD-1/PD-L1通路，以及CTLA-4等检查点分子开发的抗体药物（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗），能够阻断这种抑制信号，重新“解放”T细胞的杀伤功能，是目前最成功的免疫疗法之一。
   • 过继性细胞免疫治疗： 如CAR-T疗法，是通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其表达能特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体，从而绕过肿瘤细胞MHC表达下调等问题，实现精准杀伤。
   • 肿瘤疫苗： 旨在增强机体对肿瘤抗原的免疫反应，克服肿瘤的低免疫原性，但目前仍面临诸多挑战。

总结而言，肿瘤的免疫逃逸是一个多步骤、多因素参与的动态过程，涉及肿瘤细胞自身特性的改变及其对微环境的重塑。打破免疫逃逸是当代肿瘤免疫治疗的核心目标，这一领域的研究正在不断推动临床肿瘤学的进步。