肝药酶CYP450系统

1. 基本定义与核心功能

   • 肝药酶：指肝脏中一大类负责催化药物及外源性物质发生化学反应的酶蛋白。
   • CYP450系统：全称为细胞色素P450酶系，是肝药酶中最重要、最庞大的一类超家族酶系。它们的关键作用在于对脂溶性药物（以及环境毒素、内源性甾体激素等）进行第一阶段代谢（即I相反应，如氧化、还原、水解），增加其水溶性，为后续的结合反应（II相反应）和排出体外做准备。超过50%的临床常用药物都通过CYP450系统代谢。

2. 系统组成与命名规则

   • “细胞色素P450” 名称的由来：这类酶在还原状态下与一氧化碳结合时，在450纳米波长处有一个特征性吸收峰。
   • 家族、亚族与个体酶：CYP450系统根据氨基酸序列的同源性进行分级命名。
     • 以“CYP”作为词根。
     • 第一个数字代表家族（如CYP1，CYP2，CYP3），同一家族成员序列同源性>40%。
     • 后面的字母代表亚族（如CYP2C，CYP2D，CYP3A），同一亚族成员序列同源性>55%。
     • 最后的数字代表具体的个体酶（如CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4）。
   • 关键同工酶：在人体药物代谢中，CYP3A4（代谢约50%的药物）、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2等是最重要和常见的个体酶。

3. 工作特点与影响因素

   • 底物特异性广：一种CYP450同工酶能代谢多种结构不同的药物。
   • 竞争性与选择性抑制：当两种或多种药物由同一种CYP450同工酶代谢时，会发生竞争，导致某些药物代谢减慢，血药浓度升高（抑制效应）。某些药物或其代谢产物能不可逆地破坏酶结构，产生不可逆抑制（如“自杀性抑制剂”）。
   • 可诱导性：某些药物（如苯巴比妥、利福平、卡马西平）能增加特定CYP450酶的合成速度和数量，从而加速自身或其他药物的代谢，导致药效降低（诱导效应）。
   • 遗传多态性：编码某些CYP450酶的基因存在显著的遗传变异，导致人群中出现不同的代谢表型。以CYP2D6最为典型，可分为：
     • 快代谢型：酶活性正常，是大多数人群的表型。
     • 超快代谢型：酶活性极高，可能导致药物效果不佳。
     • 中间代谢型：酶活性降低。
     • 慢代谢型：酶活性缺失或极低，易发生药物蓄积和不良反应。

4. 临床意义与应用

   • 预测和解释药物相互作用：是临床药物相互作用最重要的机制之一。例如，CYP3A4的强抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、红霉素）会显著提高由其代谢的药物（如他汀类降脂药、某些免疫抑制剂）的血药浓度，增加毒性风险；反之，强诱导剂（如利福平）会降低这些药物的疗效。
   • 指导个体化用药：通过对患者相关基因（如CYP2C9， CYP2C19， CYP2D6）进行检测，确定其代谢表型，可以帮助调整某些药物的起始剂量，实现精准治疗。例如，CYP2C19慢代谢者使用氯吡格雷（一种前药，需CYP2C19代谢激活）抗血小板效果可能不足。
   • 解释药物不良反应与疗效差异：某些药物的毒副作用或疗效不佳，可以追溯到患者是特定CYP450酶的慢代谢型或超快代谢型。
   • 新药研发的考量：在新药研发阶段，研究候选药物是哪种CYP450酶的底物、抑制剂或诱导剂，是评估其潜在相互作用风险和代谢特性的必要环节。