胰岛素抵抗

1. 基本概念与定义：
   胰岛素抵抗是一种生理状态，指人体内肝脏、肌肉、脂肪等组织对正常浓度的胰岛素反应减弱，即对胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的敏感性下降。为了维持血糖的稳定，胰腺的β细胞会代偿性地分泌更多的胰岛素，导致血液中胰岛素水平升高（即高胰岛素血症）。胰岛素抵抗是多种代谢性疾病共同的核心病理基础。

2. 核心生理机制：
   在分子层面，胰岛素通过与靶细胞（如肌细胞、脂肪细胞）表面的胰岛素受体结合，启动一系列细胞内信号传导通路（主要是PI3K/Akt通路），最终促使细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（GLUT-4）向细胞膜转移，从而将血液中的葡萄糖转运到细胞内进行利用或储存。胰岛素抵抗时，这一信号传导通路在多个环节可能出现功能障碍，导致葡萄糖转运效率降低，血糖升高。

3. 主要病因与危险因素：
   胰岛素抵抗的成因复杂，是遗传因素和环境因素相互作用的结果。

   • 遗传因素：存在家族聚集性，特定基因多态性与胰岛素信号传导、脂肪代谢等过程相关。
   • 获得性因素：
     • 肥胖（尤其是中心性肥胖）：增大的脂肪细胞，特别是内脏脂肪，会分泌过多的游离脂肪酸、炎症因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6）和脂肪因子（如瘦素抵抗、脂联素减少），干扰胰岛素信号传导。
     • 缺乏体力活动：肌肉是消耗葡萄糖的主要场所，久坐不动会降低肌肉对胰岛素的敏感性。
     • 不健康饮食：长期高热量、高脂肪（特别是饱和脂肪和反式脂肪）、高精制碳水化合物饮食。
     • 其他： aging（衰老）、某些药物（如糖皮质激素）、睡眠障碍（如睡眠呼吸暂停）、慢性压力等。

4. 临床表现与诊断：
   胰岛素抵抗本身通常没有特异性症状。其“表现”往往通过其引发的疾病或相关体征体现。

   • 关联疾病：是2型糖尿病、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、动脉粥样硬化性心血管疾病等的重要前驱和构成部分。
   • 相关体征：常见于肥胖者，特别是腰围增粗（中心性肥胖）、黑棘皮病（颈部、腋下等皮肤皱褶处出现灰褐色色素沉着、天鹅绒样增厚）。
   • 诊断方法：并非通过单一检查确诊，常结合临床评估和实验室检查。
     • 金标准：高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术，但操作复杂仅用于科研。
     • 常用指标：空腹胰岛素水平升高、HOMA-IR指数（空腹胰岛素×空腹血糖/22.5）升高、口服葡萄糖耐量试验中胰岛素分泌曲线异常升高且延迟。
     • 其他线索：同时存在高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇、高血压、高尿酸血症等。

5. 病理生理后果与疾病关联：
   长期、严重的胰岛素抵抗会引发一系列连锁反应。

   • 对胰腺的影响：为克服抵抗，β细胞持续超负荷工作，最终可能导致其功能衰竭，胰岛素分泌不足，引发显性2型糖尿病。
   • 对代谢的影响：肝脏胰岛素抵抗导致糖异生增加、极低密度脂蛋白合成增多，表现为空腹血糖升高和高甘油三酯血症。脂肪组织胰岛素抵抗导致游离脂肪酸释放增加，进一步加重肝脏和肌肉的胰岛素抵抗。
   • 对血管的影响：高胰岛素血症本身以及伴随的炎症状态、内皮功能障碍，共同促进动脉粥样硬化的发生发展，增加心脑血管事件风险。

6. 治疗与管理策略：
   治疗核心是改善胰岛素敏感性，而非单纯使用外源性胰岛素（可能加重高胰岛素血症）。

   • 生活方式干预（基石）：
     • 饮食调整：控制总热量，采用地中海饮食或DASH饮食等模式，增加膳食纤维，减少精制碳水和饱和脂肪。
     • 规律运动：尤其是有氧运动与抗阻训练相结合，能显著提高肌肉对胰岛素的敏感性。
     • 减重：即使是减轻初始体重的5-10%，也能显著改善胰岛素抵抗。
   • 药物治疗：
     • 主要用于已发展为2型糖尿病或代谢综合征的患者。
     • 一线药物：二甲双胍是改善胰岛素抵抗的经典药物。
     • 其他药物：噻唑烷二酮类药物（如吡格列酮）是强效的胰岛素增敏剂，但需注意其副作用（水肿、骨折风险、心衰风险）。近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂也被证实具有改善胰岛素抵抗、减轻体重等多重益处。
   • 治疗伴随疾病：积极控制血压、血脂，治疗非酒精性脂肪性肝病等。