胆碱酯酶抑制剂

1. 基础概念与核心作用机制：
   胆碱酯酶抑制剂是一类能够抑制胆碱酯酶活性的药物。要理解其作用，首先需明确两个关键生理物质：乙酰胆碱是一种重要的神经递质，负责在神经突触间传递信号，特别是在大脑、神经肌肉接头以及自主神经系统中。胆碱酯酶是一种酶，其核心功能是在乙酰胆碱完成信号传递后，迅速将其水解（分解）为胆碱和乙酸，从而终止其作用。胆碱酯酶抑制剂通过可逆或不可逆地结合胆碱酯酶，使其失活，阻断了乙酰胆碱的水解过程，导致突触间隙中乙酰胆碱的浓度和存留时间显著增加，从而增强和延长了由乙酰胆碱介导的神经信号传递。

2. 主要分类与代表性药物：
   根据其与胆碱酯酶结合的牢固程度（可逆性）和临床应用，主要分为两类：

   • 可逆性胆碱酯酶抑制剂：与酶结合一段时间后可以解离，酶活性得以恢复。这是目前临床应用的主流。
     • 举例：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏。这些是治疗阿尔茨海默病等认知障碍疾病的一线药物。
     • 其他用途举例：新斯的明、溴吡斯的明，用于治疗重症肌无力（一种神经肌肉接头疾病）。
   • 不可逆性胆碱酯酶抑制剂：通常指有机磷化合物，与酶形成极其稳定的共价键，导致酶永久失活。这类药物主要用作杀虫剂（如敌敌畏、对硫磷）或化学战剂（如沙林毒气）。中毒是其主要医疗相关问题，而非治疗应用。

3. 核心临床应用（针对可逆性抑制剂）：

   • 阿尔茨海默病及痴呆：这是目前最重要的临床应用。阿尔茨海默病患者大脑中胆碱能神经元（分泌乙酰胆碱的神经元）退化、乙酰胆碱水平显著降低，这与认知功能减退密切相关。通过使用多奈哌齐等药物，提高大脑内乙酰胆碱水平，可在一定程度上改善记忆、思维和日常功能，虽不能阻止疾病进程，但能缓解症状。
   • 重症肌无力：这是一种自身免疫性疾病，抗体攻击神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体，导致肌肉无力。使用新斯的明等药物，通过增加可用的乙酰胆碱，与受体竞争性结合，可以改善肌肉力量和收缩功能。
   • 其他领域：在麻醉科，有时使用依酚氯铵来逆转非去极化肌松药的作用；在眼科，使用毛果芸香碱（直接激动剂）或毒扁豆碱（胆碱酯酶抑制剂）治疗青光眼。

4. 药代动力学特点：
   以最常用的多奈哌齐为例，它口服吸收良好，不受食物影响。在体内主要由肝脏代谢（通过细胞色素P450酶系统），代谢产物部分仍具活性，最终经肾脏排泄。其半衰期较长（约70小时），因此通常每日只需服用一次。卡巴拉汀则半衰期较短，需每日两次给药，且其作用同时针对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。

5. 常见副作用与注意事项：
   由于其药理作用是增强胆碱能信号，副作用主要源于该系统过度兴奋，统称为“胆碱能效应”。

   • 外周副作用：恶心、呕吐、腹泻、食欲减退（胃肠道平滑肌兴奋）；心动过缓、出汗（腺体分泌增加）；肌肉痉挛（骨骼肌兴奋）。
   • 中枢副作用：头晕、失眠、异常梦境，少数情况下可能引起震颤或加重帕金森症状。
   • 注意事项：对于存在严重心动过缓、病态窦房结综合征、活动性消化道溃疡、哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者需慎用。药物主要通过肝脏代谢，肝功能不全者需调整剂量。与同样具有胆碱能作用或抗胆碱能作用的药物合用时需格外警惕，可能相互影响疗效或增加副作用。

6. 特殊注意事项：有机磷中毒：
   对于不可逆的胆碱酯酶抑制剂（有机磷）中毒，其治疗是一个特殊且紧急的医疗过程。治疗原则包括：立即脱离毒源、彻底清洗；使用阿托品对抗过度累积的乙酰胆碱对M受体的作用，缓解腺体分泌增多、平滑肌痉挛等症状；以及尽早使用氯解磷定或碘解磷定等“胆碱酯酶复活剂”，这些药物能与有机磷结合，将失活的胆碱酯酶“夺回”并使其恢复活性，是治本的关键。