肿瘤微环境

1. 基本定义与组成：肿瘤微环境是指肿瘤细胞在其发生、生长和转移过程中所处的局部内环境。它不是由肿瘤细胞单独构成的，而是一个复杂的动态系统，由多种细胞成分和非细胞成分共同组成。核心特征是，这个环境不仅为肿瘤提供物理支持，而且通过与肿瘤细胞的相互作用，深刻影响肿瘤的生物学行为。

2. 主要细胞成分及其作用：

   • 肿瘤细胞：是微环境的核心和驱动者。它们通过释放各种信号分子（如生长因子、细胞因子），主动招募和“驯化”周围的其他细胞，重塑局部环境以满足自身需求，如促进生长、逃避免疫攻击、获取营养和形成转移。
   • 免疫细胞：是矛盾体，具有双刃剑作用。
     • 抗肿瘤免疫细胞：如细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞、M1型巨噬细胞等，其功能是识别并清除肿瘤细胞。
     • 促肿瘤免疫细胞：肿瘤微环境会诱导这些免疫细胞功能失常或“极化”，转变为促肿瘤表型。例如，肿瘤相关巨噬细胞常极化为M2型，促进血管生成、组织重塑并抑制抗肿瘤免疫；调节性T细胞则主动抑制其他免疫细胞的功能，帮助肿瘤实现免疫逃逸。
   • 肿瘤相关成纤维细胞：这是被肿瘤细胞激活的间质成纤维细胞，是微环境中最重要的“帮凶”之一。它们大量增殖，分泌大量的细胞外基质（形成纤维化或“间质反应”），并释放多种生长因子和炎症因子，为肿瘤生长、侵袭和转移创造有利条件。
   • 血管内皮细胞：肿瘤诱导形成的新生血管（血管生成）的内皮细胞。这些血管通常结构异常、渗漏，功能不全，既为肿瘤提供养分和氧气，也成为肿瘤细胞进入循环系统发生远处转移的通道。
   • 其他细胞：如脂肪细胞、神经细胞等，也被发现参与并影响肿瘤进程。

3. 非细胞成分及其作用：

   • 细胞外基质：由胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白等大分子构成的网状结构，为细胞提供物理支撑和生化信号。肿瘤中ECM的组成、结构和硬度常发生显著改变（称为“基质重塑”），变得更致密、更僵硬，这不仅为肿瘤细胞提供了迁移的“轨道”，其机械和生化信号还能激活肿瘤细胞的促侵袭程序。
   • 信号分子：包括生长因子（如VEGF、EGF）、细胞因子（如TGF-β、IL-6）、趋化因子等。它们是细胞间通信的“语言”，构成了一个异常活跃的信号网络，协调微环境中所有细胞的行为，驱动肿瘤进展。
   • 物理化学条件：肿瘤快速生长导致局部缺氧和酸中毒。缺氧会诱导肿瘤细胞发生适应性改变（如上皮-间质转化），并激活血管生成；酸中毒则有助于肿瘤细胞突破正常组织屏障，并抑制免疫细胞功能。

4. 核心功能与临床意义：

   • 促进肿瘤生长与存活：TME提供必要的生长信号和营养支持。
   • 介导免疫逃逸：通过招募抑制性免疫细胞、分泌免疫抑制因子、上调免疫检查点分子等方式，构筑一道“防护罩”，使肿瘤细胞躲避人体免疫系统的杀伤。
   • 驱动侵袭与转移：CAFs重塑ECM，为肿瘤细胞开辟迁移路径；异常的血管为肿瘤细胞渗入血流提供入口。
   • 导致治疗抵抗：致密的ECM阻碍化疗药物渗透；缺氧环境使放疗和某些化疗效果下降；免疫抑制状态使免疫治疗失效。
   • 作为治疗靶点：理解TME催生了全新的治疗策略。例如，抗血管生成药物（靶向内皮细胞）、免疫检查点抑制剂（解除TME的免疫抑制）、靶向CAFs或ECM的药物等，都是旨在改变不利的TME，从而间接或直接攻击肿瘤。