血管生成

血管生成，又称新生血管形成，是指从已有的毛细血管或毛细血管后微静脉中生成新的毛细血管的过程。这与胚胎发育时期原始血管网络的形成（称为血管发生）有本质区别。

第一步：基本概念与生理意义

• 定义核心：血管生成是一个多步骤、高度调控的生理或病理过程，涉及内皮细胞的激活、增殖、迁移和管腔形成。
• 主要参与者：静止的内皮细胞、促血管生成因子（如VEGF、bFGF）、抑制因子（如血管抑素、内皮抑素）、细胞外基质成分以及周细胞。
• 生理作用：在正常情况下，它对组织修复（如伤口愈合）、女性生殖周期（如子宫内膜增殖、黄体形成）和骨骼生长等至关重要。此过程通常是短暂且受到严格控制的。

第二步：分子与细胞机制
当组织需要新血管时（如缺氧），启动以下序列：

1. 血管舒张与通透性增加：主要由血管内皮生长因子（VEGF）介导，导致现有血管扩张，血浆蛋白渗出形成临时的细胞外基质支架。
2. 基底膜降解：激活的内皮细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs），降解母血管基底膜。
3. 内皮细胞激活与迁移：内皮细胞在趋化因子（主要是VEGF）作用下，改变形状，伸出伪足，向刺激源方向迁移，形成实心的细胞索。
4. 内皮细胞增殖：紧随迁移前沿之后的内皮细胞开始增殖，为新生血管提供足够的细胞数量。
5. 管腔形成：内皮细胞重新排列，通过细胞间连接和胞内液泡融合，形成中空的管腔结构。
6. 血管成熟与稳定：新生血管管腔连通，开始有血流通过。随后周细胞和平滑肌细胞被募集、包裹（称为血管周细胞覆盖），分泌新的基底膜成分，使血管稳定、成熟。若不成熟，血管易于退化。

第三步：病理学意义——与疾病的关系
不受控制或病理性血管生成是许多疾病的共同特征：

1. 肿瘤生长与转移：这是血管生成最重要的病理角色。实体瘤生长超过1-2毫米³后，必须诱导宿主血管生成以获取氧气和营养。肿瘤细胞通过释放VEGF等因子，诱导大量结构异常、渗漏、扭曲的新生血管，这些血管不仅支持肿瘤生长，也为癌细胞进入循环系统（血行转移）提供了通道。因此，抗血管生成治疗是重要的癌症治疗策略之一。
2. 慢性炎症性疾病：如类风湿关节炎，新生血管为增生的滑膜组织提供养分，并输送炎症细胞，持续加剧炎症和关节破坏。
3. 眼病：糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性等，视网膜下或玻璃体内异常新生血管脆弱易出血，导致纤维化、视网膜剥离和视力丧失。
4. 其他：动脉粥样硬化斑块内、牛皮癣皮损处、子宫内膜异位症病灶中，都存在活跃的病理性血管生成。

第四步：调控与治疗靶点
血管生成受“开关平衡”调控。“开启”信号（促血管生成因子）与“关闭”信号（抑制因子）的平衡决定了过程是否启动。

• 主要促血管生成因子：血管内皮生长因子家族（VEGF-A最为关键）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管生成素（Angiopoietins，特别是Ang-1和Ang-2的平衡）。
• 主要内源性抑制因子：血管抑素、内皮抑素、血小板反应蛋白-1（TSP-1）等。
• 治疗应用：基于上述原理，开发了多种抗血管生成药物（如贝伐珠单抗，一种抗VEGF的单克隆抗体），用于治疗癌症、湿性老年性黄斑变性等，通过“饿死”肿瘤或异常组织来发挥作用。反之，在心肌梗死或下肢缺血等情况下，促进治疗性血管生成是研究目标。