血脑屏障

第一步：结构与解剖定位
血脑屏障不是单一结构，而是一个存在于脑组织毛细血管与脑组织之间的、高度选择性的动态界面。它主要由三层结构构成：

1. 脑毛细血管内皮细胞及其间的紧密连接：这是血脑屏障功能的核心。这些内皮细胞不同于其他组织的内皮细胞，它们之间通过“紧密连接”蛋白（如闭合蛋白、闭合小环蛋白）牢固地焊接在一起，完全封闭了细胞之间的缝隙，阻止了水溶性物质和绝大多数大分子通过细胞旁路（即细胞之间的缝隙）自由扩散。
2. 毛细血管基膜：内皮细胞外包裹着一层连续的、富含蛋白多糖的基膜，为屏障提供了额外的结构支持和电荷屏障。
3. 星形胶质细胞的终足：星形胶质细胞（一种神经胶质细胞）的末端膨大，像脚板一样附着在毛细血管基膜上，覆盖了其约85%的表面积。它们并非物理屏障的主体，但通过分泌化学信号分子，诱导和维持内皮细胞紧密连接的形成与功能，并提供代谢支持。

第二步：核心生理功能与通透性特征
血脑屏障的核心生理功能是维持中枢神经系统内环境的稳定，保护脑组织免受血液循环中潜在有害物质（如毒素、病原体、某些神经递质）的侵害，同时严格调控营养物质和代谢废物的交换。其通透性具有高度选择性：

• 自由通过：脂溶性高的小分子物质（如氧气、二氧化碳、乙醇）可通过简单扩散自由通过内皮细胞膜。
• 载体介导转运：脑细胞必需的葡萄糖、氨基酸（如必需氨基酸）、核苷等水溶性营养物质，通过内皮细胞膜上特定的载体蛋白（如GLUT1葡萄糖转运蛋白）进行主动转运或易化扩散。
• 受体介导转运：某些大分子物质（如胰岛素、转铁蛋白）通过内皮细胞膜上的受体介导的胞吞-胞吐作用跨越屏障。
• 严格限制或几乎无法通过：水溶性大分子（如白蛋白）、绝大多数极性药物、细菌、毒素以及外周神经系统中常见的神经递质（如去甲肾上腺素、多巴胺前体除外）。

第三步：动态调节与特殊区域
血脑屏障并非绝对固定。其通透性可受到生理和病理因素的动态调节：

• 病理状态：炎症、感染、创伤、缺血、肿瘤等可导致紧密连接破坏、内皮细胞损伤，使屏障完整性受损，通透性异常增高，导致脑水肿和神经功能损伤。
• 生理调节：某些脑区存在“血脑屏障不完整”或薄弱区域，称为室周器官（如最后区、穹窿下器、正中隆起等）。这些区域毛细血管内皮有窗孔，允许血液中的一些信号分子（如血管紧张素Ⅱ、细胞因子）直接作用于脑组织，参与调节水平衡、血压、发热反应和神经内分泌功能。

第四步：临床与药理意义
理解血脑屏障对于神经系统疾病的治疗和新药开发至关重要：

• 治疗挑战：它是许多治疗神经系统疾病（如脑肿瘤、神经退行性疾病、中枢感染）的药物难以进入脑实质的主要障碍。约98%的小分子药物和几乎所有大分子生物制剂都无法有效穿越它。
• 药物设计策略：为解决此问题，药物设计常采用以下策略：1) 将药物改造成高脂溶性前体药；2) 利用内源性载体系统进行“搭便车”转运；3) 暂时、可逆地开放血脑屏障（如使用高渗溶液甘露醇）；4) 开发针对特定受体的药物递送系统（如抗体-药物偶联物）。
• 诊断意义：在脑部影像学（如MRI增强扫描）中，静脉注射的造影剂正常情况下无法通过完整血脑屏障。若在脑实质出现异常强化，则提示该处血脑屏障已被破坏（如肿瘤、炎症病灶），具有重要诊断价值。