急性髓系白血病

1. 基本概念
   急性髓系白血病，简称AML，是一种起源于骨髓造血干细胞的恶性克隆性疾病。其核心病理特征是骨髓中原始的、未成熟的髓系细胞（称为原始细胞）异常地、不受控制地增殖和积累。这些异常细胞无法正常分化成熟为具有功能的白细胞（中性粒细胞、单核细胞等）、红细胞或血小板，反而在骨髓中大量堆积，抑制了正常造血功能。同时，它们会侵入外周血，并可能浸润肝、脾、淋巴结、牙龈等其他器官。

2. 核心病理生理机制
   本病的发生是由于造血干/祖细胞在分化发育过程中，其遗传物质（DNA）发生了一系列获得性突变。这些基因突变主要影响两类关键基因：

   • 第一类（I类突变）：涉及信号通路相关基因（如FLT3、KIT、RAS），这些突变赋予细胞增殖和生存优势，导致其不断自我更新。
   • 第二类（II类突变）：涉及转录因子或表观遗传调控因子基因（如RUNX1、CEBPA、NPM1、DNMT3A、IDH1/2等），这些突变破坏了细胞正常的程序性分化和成熟过程。
     通常需要I类和II类突变的协同作用，才能最终导致白血病的发生，这一过程被称为“二次打击”学说。这些突变最终导致细胞凋亡受阻、分化阻滞，从而产生大量的、停滞在幼稚阶段的恶性白血病细胞。

3. 临床表现（症状与体征）
   症状主要源于两个方面：正常造血功能衰竭（骨髓抑制）和白血病细胞的器官浸润。

   • 骨髓抑制相关表现：
     • 贫血：因正常红细胞生成减少，患者出现面色苍白、乏力、头晕、心悸、气短。
     • 感染：因正常白细胞（尤其是中性粒细胞）减少，免疫力下降，极易出现发热及各种感染，如肺炎、口腔炎、肛周感染等。
     • 出血：因血小板减少，表现为皮肤瘀点瘀斑、鼻出血、牙龈出血，严重者有内脏或颅内出血。
   • 白血病细胞浸润相关表现：
     • 器官肿大：肝、脾、淋巴结可能因白血病细胞浸润而肿大。
     • 骨关节疼痛：骨髓腔内压力增高或骨膜受浸润所致。
     • 牙龈增生、皮肤结节：单核细胞来源的AML（如M4、M5亚型）常见。
     • 中枢神经系统浸润：可能出现头痛、恶心、呕吐、颅神经麻痹等症状，称为中枢神经系统白血病。

4. 诊断与分型
   诊断依赖于对骨髓和外周血的全面检查。

   • 关键检查：
     1. 血常规：常显示全血细胞减少（白细胞可能增多、正常或减少），外周血涂片中可能发现“幼稚细胞”。
     2. 骨髓穿刺和活检：诊断的金标准。需评估骨髓中原始细胞的百分比。根据世界卫生组织（WHO）标准，骨髓或外周血中原始细胞≥20%是诊断AML的主要依据（除APL等个别情况外）。
   • WHO分型（2022版）：强调结合形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子遗传学特征进行精细分型。
     • AML伴重现性遗传学异常：如伴有t(8;21)、inv(16)、t(15;17)等特定染色体易位或倒位，预后和治疗方案有特异性。
     • AML伴骨髓增生异常相关改变。
     • 治疗相关AML。
     • AML，非特指型。
     • 髓系肉瘤等。
   • 重要预后分层指标：通过细胞遗传学（染色体核型）和分子生物学（如FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、TP53等基因突变）检测，可将患者分为低危、中危和高危组，对指导治疗至关重要。

5. 主要治疗原则与策略
   治疗分为两个主要阶段：诱导缓解治疗和缓解后治疗。目标是彻底清除白血病细胞，恢复正常造血。

   • 诱导缓解治疗：采用强烈化疗，经典方案为“7+3”方案（阿糖胞苷连续输注7天+蒽环类药物如柔红霉素使用3天），目的是使患者达到完全缓解——即骨髓原始细胞<5%，外周血细胞计数恢复正常，无髓外白血病表现。
   • 缓解后治疗（巩固/强化治疗）：达到缓解后，必须继续治疗以清除残留的、检测不到的微量白血病细胞，防止复发。根据风险分层，选择包括多疗程高强度化疗、自体造血干细胞移植或异基因造血干细胞移植。
   • 特殊亚型的靶向治疗：这是AML治疗的重大进展。例如，急性早幼粒细胞白血病（APL，M3型）采用全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗，治愈率极高。针对FLT3突变、IDH1/2突变、BCL-2等靶点均有相应的靶向药物（如米哚妥林、吉瑞替尼、依维替尼、维奈克拉等），可单独或联合化疗使用。
   • 支持治疗：贯穿治疗始终，至关重要。包括成分输血（红细胞、血小板）、抗感染治疗（抗生素、抗真菌药）、造血生长因子（如G-CSF）应用及并发症处理等。

6. 前沿进展与展望
   当前研究热点集中于：

   • 新靶向药物的研发与联合应用：探索更多针对特定基因突变（如TP53、KMT2A）的有效药物，以及靶向药与化疗、免疫疗法的优化组合方案。
   • 免疫治疗：如双特异性T细胞衔接抗体（如CD33/CD3双抗）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在AML中的临床试验正在积极开展。
   • 表观遗传学治疗：去甲基化药物（阿扎胞苷、地西他滨）不仅用于老年/不耐受化疗患者，也在探索与靶向药的联合应用。
   • 微小残留病监测技术：通过多参数流式细胞术或高通量测序技术监测治疗后体内残留的极少白血病细胞，用于更精准地评估复发风险、指导治疗决策。