药物代谢的种属间外推

1. 基础概念定义：在药理学和药物毒理学中，“种属间外推”是指将在一种动物物种（如小鼠、大鼠、狗、猴）中获得的药物代谢、药效或毒性数据，预测和推算到另一种物种，尤其是人类的过程。这是药物研发临床前阶段的核心环节，旨在评估候选药物对人体的潜在有效性和安全性，以指导首次人体试验的剂量选择。

2. 外推的必要性与挑战：直接进行人体试验存在巨大伦理和风险。因此，必须依赖动物实验数据。然而，不同物种在解剖、生理、生化和遗传上存在显著差异，这些差异直接影响了药物在其体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。简单地将动物剂量按体重等比例换算到人体，往往不准确甚至危险。挑战在于识别和量化这些种属差异。

3. 影响外推的关键代谢差异因素：

   • 代谢酶的类型与活性：参与药物代谢的关键酶系，如细胞色素P450超家族，其亚型组成、表达量和催化活性在物种间差异巨大。例如，人体内CYP2C9是重要的药物代谢酶，但在大鼠中其直系同源酶（CYP2C11）的底物特异性和活性可能不同。
   • 代谢途径的差异：一种药物在动物体内可能主要通过A途径代谢，而在人体内却主要通过B途径代谢，这会导致代谢产物谱和清除速率完全不同。某些代谢途径（如某些结合反应）可能在特定物种中缺失。
   • 酶促反应动力学参数：即使催化同一种反应，不同物种酶的米氏常数、最大反应速率也可能不同，影响对药物浓度的代谢能力。
   • 转运体的差异：影响药物吸收、分布和排泄的转运蛋白（如P-糖蛋白）的表达和功能也存在种属差异，间接影响药物代谢部位的暴露量。

4. 外推的常用方法与策略：

   • 体表面积换算：相较于简单的体重换算，使用体表面积进行剂量单位换算（如mg/m²）被认为更符合代谢率与体型关系的生理学原理，是较传统和常用的初步方法。
   • 异速生长缩放：基于生理学原理，将药代动力学参数与体重通过幂函数关系进行缩放。例如，清除率通常与体重的0.75次方成正比。这种方法常用于预测人体的基础药动学参数。
   • 体外-体内外推：利用人体肝微粒体、肝细胞或重组人酶进行体外代谢实验，测定代谢速率和酶动力学参数，结合生理学模型，预测人体内的整体代谢清除率。
   • 生理药代动力学建模：这是最复杂和先进的方法。它构建一个包含人体各个主要器官组织（心、肝、肾、脂肪等）的数学模型，每个器官的尺寸、血流速率、组织分配系数以及代谢/排泄能力都基于人体生理数据和体外实验数据设定。然后将动物的体内数据（如代谢率）通过模型参数“翻译”到人的生理背景下进行预测。

5. 应用、验证与局限性：

   • 种属间外推贯穿药物研发。早期用于估算人体起始剂量，后期用于解释毒理学发现与人体风险的相关性。
   • 预测的准确性最终需要通过临床试验获得的人体数据来验证和校准模型。
   • 主要局限性在于无法完全模拟人体的复杂性和特殊性，例如疾病的病理状态、药物-药物相互作用、遗传多态性、以及无法通过动物模型充分预测的特异性免疫反应或某些器官毒性。因此，所有外推结果都必须谨慎解释，并需要在严密监控下进行逐步的人体试验。