细胞应激颗粒

1. 基本概念与形成触发
   细胞应激颗粒是细胞在应对各种环境压力（如热休克、氧化应激、病毒感染、营养剥夺等）时，在细胞质中迅速聚集形成的、无膜包裹的、动态的致密颗粒状结构。其核心功能是暂时“冻结”未启动翻译的信使RNA，并募集相关的翻译起始因子和RNA结合蛋白，从而全局性地抑制蛋白质合成，帮助细胞节省能量、重组资源以应对危机。

2. 核心组分与组装动力学
   应激颗粒主要由三部分组成：

   • 核心RNA组分：主要是被停滞的、带有5‘帽但未启动翻译的mRNA。
   • 关键蛋白支架：包括G3BP1、G3BP2、TIA-1、TIAR等RNA结合蛋白，它们通过其固有的低复杂度结构域发生液-液相分离，驱动颗粒的成核与组装。
   • 相关调控因子：如翻译起始因子eIF4E、eIF4G、eIF3，40S核糖体小亚基，以及参与mRNA代谢、储存或降解的多种蛋白。
     其形成是一个高度动态、可逆的过程，压力解除后，颗粒迅速解离，mRNA恢复翻译。

3. 病理生理学意义
   应激颗粒的形成是细胞的一种重要的保护性适应机制。它通过暂停非必需蛋白的合成，将资源导向合成热休克蛋白等保护性分子，从而增强细胞的存活能力。然而，这一过程的失调与多种疾病密切相关：

   • 神经退行性疾病：在肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆等疾病中，应激颗粒的核心蛋白（如TDP-43、FUS）发生基因突变或异常修饰，导致其形成的应激颗粒异常稳定、不易解离。这些“持久化”的颗粒可能错误地捕获更多的RNA和蛋白，并逐渐从动态的液体态转变为病理性的固体态，最终形成不可逆的、有毒的蛋白聚集体，损害神经元功能。
   • 病毒感染：许多病毒（如脊髓灰质炎病毒、流感病毒）会主动干扰或利用宿主细胞的应激颗粒形成机制。有的病毒通过切割关键支架蛋白（如G3BP1）来瓦解颗粒，以阻止抗病毒蛋白的聚集；有的则利用颗粒作为病毒RNA复制和组装的平台。
   • 癌症：肿瘤细胞处于持续的微环境压力（如缺氧、营养缺乏）下，会频繁形成应激颗粒。这有助于癌细胞在恶劣条件下存活，并可能通过选择性保留促进存活、增殖和转移的特定mRNA，赋予其化疗抵抗性和侵袭性。

4. 作为潜在治疗靶点
   鉴于应激颗粒在病理状态下的关键作用，调控其形成、解离或组分被认为是潜在的治疗策略。例如，在神经退行性疾病中，寻找能够促进病理颗粒溶解的小分子；在癌症中，开发能阻止保护性颗粒形成、从而使癌细胞对压力更敏感的化合物。目前，针对G3BP1等关键蛋白的抑制剂正在被积极研究。