内质网应激

1. 基础概念：内质网是什么？
   内质网是真核细胞内一个复杂、连续的膜网络结构。它不仅是细胞内蛋白质合成、折叠和翻译后修饰（如糖基化）的主要场所，也是脂质合成和钙离子储存的关键细胞器。你可以把它想象成细胞的“蛋白质生产与质检工厂”和“钙离子储存仓库”。蛋白质只有在这里被正确地折叠成特定的三维结构，才能被运送到其他部位发挥功能。

2. 核心问题：什么是“应激”？
   当细胞内外环境发生变化，对内质网的功能造成压力或干扰时，就称为“内质网应激”。常见的应激源包括：病毒感染导致大量病毒蛋白需要合成、营养物质缺乏（如葡萄糖饥饿）、钙离子稳态失衡、氧化应激产生过多自由基、以及某些基因突变导致合成的蛋白质本身难以正确折叠等。这些情况会导致大量未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网腔内异常堆积。

3. 应激反应：细胞如何应对？
   面对上述压力，细胞并非坐以待毙，而是迅速启动一套精密的“未折叠蛋白反应”信号通路来应对。UPR的目的是恢复内质网的稳态，主要策略有三个：暂停翻译，减少新蛋白质的流入以减轻负担；上调分子伴侣的表达，增强内质网的蛋白质折叠能力；以及激活内质网相关降解途径，将无法正确折叠的蛋白质清除出去。

4. 信号通路：UPR如何运作？
   UPR主要通过位于内质网膜上的三个“传感器”蛋白来启动：IRE1、PERK和ATF6。在正常情况下，它们与内质网内的伴侣蛋白BiP结合，处于失活状态。当未折叠蛋白增多时，BiP被吸引去帮助折叠蛋白，从而解除了对这三个传感器的抑制。

   • IRE1通路：激活后能剪切特定的mRNA（XBP1），产生有活性的转录因子，上调与蛋白质折叠、分泌及降解相关的基因。
   • PERK通路：激活后磷酸化翻译起始因子eIF2α，瞬间降低大部分蛋白质的合成（减轻负担），但同时选择性促进特定蛋白（如转录因子ATF4）的翻译，以调节代谢和抗氧化反应。
   • ATF6通路：被激活后转运至高尔基体被切割，释放出其胞质部分作为转录因子，进入细胞核启动适应性基因的表达。

5. 双重结局：适应与死亡
   UPR是一把双刃剑，其结局取决于应激的强度和持续时间。

   • 适应性/保护性反应：如果应激是轻度或短暂的，UPR成功清除了未折叠蛋白、恢复了稳态，细胞得以存活并恢复正常功能。这是细胞的自我保护机制。
   • 促凋亡反应：如果应激过强或持续存在（称为“不可逆的内质网应激”），UPR信号会从促生存转向促凋亡。例如，长时间激活的CHOP（由ATF4诱导的转录因子）会下调抗凋亡蛋白、上调促凋亡蛋白，最终通过激活线粒体凋亡通路等途径，诱导细胞程序性死亡。

6. 生理与病理意义
   适度的内质网应激和UPR是正常的生理过程，参与细胞分化、分泌细胞的功能调节等。然而，慢性的或失调的内质网应激与多种人类疾病密切相关：

   • 神经退行性疾病：如阿尔茨海默病、帕金森病，其致病蛋白的异常聚集与内质网应激和UPR激活密切相关。
   • 糖尿病：在肥胖或高糖状态下，胰岛素分泌细胞（胰岛β细胞）和胰岛素靶细胞（如肝细胞、脂肪细胞）均会经历内质网应激，导致胰岛素分泌功能障碍和胰岛素抵抗。
   • 动脉粥样硬化：巨噬细胞和血管内皮细胞在内质网应激下，会促进炎症和脂质沉积。
   • 癌症：快速生长的肿瘤细胞常处于缺氧、营养缺乏等微环境中，内质网应激剧烈。癌细胞会劫持UPR的促生存通路来适应恶劣环境并抵抗化疗，使其成为一个潜在的治疗靶点。