非酒精性脂肪性肝病

第一步：基础定义与概念
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以肝细胞内脂肪过度沉积（主要是甘油三酯）为主要特征的临床病理综合征。它涵盖了从简单的肝脏脂肪变性（非酒精性单纯性脂肪肝）到伴有肝细胞损伤和炎症的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并可进一步发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌的一系列疾病谱。这是一个与代谢紊乱（如肥胖、2型糖尿病、血脂异常）紧密相关的肝脏疾病。

第二步：发病机制的核心——"多重打击"学说
其发病机制复杂，目前广泛接受的是“多重打击”学说：

1. 第一重打击——胰岛素抵抗与肝脏脂肪堆积：这是疾病启动的核心。胰岛素抵抗导致脂肪组织分解增加，释放大量游离脂肪酸进入肝脏；同时肝脏自身合成的脂肪也增加。这共同导致了肝细胞内脂肪（脂质）的蓄积，即肝脂肪变。
2. 第二重打击——氧化应激与炎症：单纯的脂肪堆积不一定引起严重肝损伤。当脂肪堆积后，会发生脂质过氧化，产生大量活性氧，引发氧化应激。同时，肠道菌群紊乱、脂肪组织分泌的炎症因子等共同作用，激活肝脏内的免疫细胞（如库普弗细胞），导致炎症反应和肝细胞损伤。这个阶段就从单纯脂肪肝进展为NASH。
3. 后续打击——纤维化与硬化：持续的炎症和损伤会激活肝星状细胞，使其转化为肌成纤维细胞，大量产生细胞外基质（主要是胶原纤维），沉积在肝脏内，形成肝纤维化。纤维化不断加重、重构，最终破坏肝脏正常结构，形成肝硬化。

第三步：临床特点与诊断

1. 临床表现：大多数患者无特异性症状，常在体检或因其他疾病检查时发现。部分患者可有乏力、右上腹不适或肝区隐痛。晚期出现肝硬化失代偿表现（如腹水、黄疸等）。
2. 诊断方法：
   • 影像学检查：腹部超声是首选筛查工具，表现为肝脏回声增强（“亮肝”），后方回声衰减。CT和MRI（特别是MRI-PDFF）可更精确地量化肝脏脂肪含量。
   • 血液检查：血清转氨酶（ALT/AST）可轻度升高，通常AST/ALT比值小于1。但转氨酶正常不能排除NASH和显著纤维化。需评估血糖、血脂、尿酸等代谢指标。
   • 肝纤维化评估：无创方法如FibroScan（瞬时弹性成像）可测量肝脏硬度值（LSM）评估纤维化程度；也可使用血清学模型（如FIB-4、APRI指数）。
   • 肝活检：是诊断和分期的“金标准”。通过病理切片可以明确区分单纯性脂肪肝、NASH，并对炎症活动度和纤维化程度进行精确分级和分期。

第四步：疾病的分级与分期

1. 分级（炎症活动度）：根据肝小叶内炎症、肝细胞气球样变等损伤程度，NASH可分为轻度、中度、重度。
2. 分期（纤维化程度）：根据纤维化的范围和结构改变分为4期：
   • 1期：窦周或门脉区纤维化。
   • 2期：窦周和门脉区纤维化并存。
   • 3期：桥接纤维化（纤维间隔连接门脉区与门脉区或中央静脉）。
   • 4期：肝硬化。

第五步：治疗与管理策略
目前尚无特效药获批，治疗核心是改变生活方式和综合管理代谢紊乱。

1. 基础治疗——生活方式干预：
   • 饮食控制：建议限制总热量摄入，采用地中海式饮食（富含单不饱和脂肪酸、膳食纤维、抗氧化物质），严格限制果糖和饱和脂肪。
   • 运动锻炼：每周至少150分钟中等强度有氧运动（如快走、游泳），结合抗阻训练。目标是减重。
   • 体重管理：减重是根本。对于超重/肥胖者，减轻体重7-10%可以显著减轻肝脏脂肪变性，减轻体重10%以上可能逆转NASH和部分纤维化。
2. 管理合并症：严格控制血糖（优先选择有肝脏获益证据的降糖药如GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂）、调脂、降压。
3. 药物治疗（针对NASH和纤维化）：目前多个靶向药物在临床试验中。维生素E（抗氧化）和吡格列酮（改善胰岛素敏感性）在特定患者中可能有助改善NASH病理，但需在医生指导下权衡利弊使用。
4. 手术治疗：对于病态肥胖合并NASH的患者，减重手术（如胃旁路术）是有效治疗选择，可显著改善甚至逆转NASH和肝纤维化。
5. 肝癌监测：对于已发展至NASH相关肝硬化的患者，需定期（每6个月）进行腹部超声和甲胎蛋白检查，以筛查肝细胞癌。