氯喹与羟氯喹

1. 基本概念与来源。氯喹与羟氯喹是两种化学结构相似、作用机制相近的人工合成药物。它们都属于4-氨基喹啉类化合物。氯喹于1934年首次合成，起初是作为抗疟药物开发的。羟氯喹是氯喹的羟基化衍生物，于1946年合成，旨在通过微小的结构改变来降低氯喹的毒性，同时保留其疗效。

2. 核心药理学机制。这两种药物的作用基础在于其弱碱性和亲溶酶体特性。它们能够自由扩散进入细胞，并在酸性细胞器（如溶酶体、内体、高尔基体）中积聚，导致这些细胞器的pH值升高。这种“碱化”作用会干扰多种细胞功能：在疟疾中，它能抑制疟原虫消化血红蛋白所需酶的功能，并干扰其DNA复制；在自身免疫病中，它能抑制抗原呈递、调节免疫细胞（如T细胞、B细胞）的活化与细胞因子释放，并可能干扰 Toll 样受体信号通路。

3. 主要临床应用与剂量差异。它们的首要适应症是疟疾的预防与治疗（尤其是对氯喹敏感的恶性疟和间日疟）。其次，是自身免疫性疾病的治疗，这是羟氯喹更常用的领域，包括：

   • 系统性红斑狼疮：作为基础治疗药物，能降低疾病活动度、减少复发和激素用量。
   • 类风湿关节炎：作为改善病情抗风湿药，可缓解关节症状、延缓疾病进展。
   • 其他如干燥综合征、盘状红斑狼疮等。
     值得注意的是，羟氯喹在自身免疫病中的使用剂量（通常每日200-400mg）远低于治疗疟疾的剂量，且因其毒性相对较低，已成为这些慢性病治疗的首选。而氯喹因眼毒性风险更高，在此领域的应用已减少。

4. 药代动力学与关键代谢特点。口服吸收良好，分布广泛，在组织（尤其是肝脏、脾脏、肾脏、眼睛）中的浓度远高于血浆浓度。它们通过肝脏细胞色素P450酶（主要是CYP2D6、CYP3A4、CYP2C8）进行代谢，生成多种代谢产物。其中，去乙基氯喹是主要活性代谢物之一。两种药物及其代谢物的消除极其缓慢，终末半衰期长达数周至数月，这意味着需要数周至数月才能达到稳态血药浓度，停药后药物作用也会持续很长时间。

5. 主要不良反应与风险管理。常见但多轻微的不良反应包括胃肠道不适、头痛、皮疹、瘙痒等。最需要关注的是特定器官的毒性：

   • 视网膜毒性：是最受关注的严重不良反应。药物在视网膜色素上皮细胞中蓄积，可导致不可逆的“牛眼状”黄斑病变，最终影响中心视力。羟氯喹的风险低于氯喹。风险因素包括高剂量（>5mg/kg/天 实际体重）、长期使用（>5年）、肾功能不全、合并使用他莫昔芬、已存在视网膜疾病等。因此，用药前需进行基线眼科检查（包括视野、OCT等），并建议长期使用者每年定期复查。
   • 心脏毒性：特别是QT间期延长和诱发尖端扭转型室速的风险。这在 COVID-19 大流行期间高剂量使用时被广泛认识。用药前应评估心电图和电解质，高危患者避免使用或密切监测。
   • 神经肌肉毒性：可导致近端肌无力、易疲劳，需与自身免疫病肌病鉴别。
   • 皮肤色素沉着：长期用药可能导致皮肤、黏膜出现蓝灰色色素沉着。

6. 重要药物相互作用与禁忌。与已知可延长QT间期的药物（如某些抗生素、抗精神病药、抗心律失常药）合用时，心脏毒性风险叠加，应避免或极其谨慎。与地高辛合用可能升高地高辛血药浓度。与环孢素合用可能增加环孢素血药浓度。与甲氨蝶呤在治疗类风湿关节炎时有协同作用。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者使用有溶血风险，需慎用。重症肌无力患者可能加重症状，通常禁用。对4-氨基喹啉类药物过敏者禁用。

7. 特殊人群应用考量。妊娠期和哺乳期：由于在自身免疫病患者中使用的获益大于风险，且数十年的数据未显示明确的致畸性，羟氯喹被允许并推荐用于需要治疗的妊娠期系统性红斑狼疮患者，以控制母体病情并减少新生儿狼疮风险。可分泌至乳汁，但通常认为哺乳期使用是安全的。儿童：可用于儿童狼疮和幼年特发性关节炎，需根据体重调整剂量。老年人及肝肾功能不全者：需根据肝肾功能调整剂量，并加强不良反应监测，特别是眼部和心脏毒性。