溶酶体转运障碍
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核心概念定义：溶酶体转运障碍是一类功能性疾病，其根源不在于溶酶体内部的酶或结构蛋白缺失，而在于负责向溶酶体递送“货物”的转运机制出现故障。可以将其想象为一个正常运作的回收工厂（溶酶体）本身完好，但负责收集和运送垃圾（如待降解的底物）的卡车（转运载体）或运输路线（信号通路）出了问题，导致垃圾在细胞的其他部位错误堆积，而工厂却“无米下锅”。
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细胞转运通路基础：要理解此障碍，需先了解细胞内的两条关键“运输线”：一是胞吞途径，细胞膜内陷形成囊泡，将细胞外的物质（如低密度脂蛋白）或膜受体“吞入”细胞；二是自噬途径，细胞自身形成双层膜结构（自噬体）包裹衰老的细胞器或错误折叠的蛋白质等。这两条途径形成的“运输囊泡”最终都需要与溶酶体融合，将其内容物交给溶酶体降解。
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关键分子与故障点：转运过程依赖一系列精密的分子机器。其中，Rab GTP酶家族是关键“调度员”，它们通过结合GTP或GDP在“激活”与“失活”状态间切换，精准指挥囊泡的运输、拴留和与溶酶体膜的锚定。例如，Rab7是晚期内体和自噬体与溶酶体融合的核心调控者。转运障碍常源于这些Rab蛋白的功能丧失性突变，或负责它们定位、活性的鸟嘌呤核苷酸交换因子和GTP酶激活蛋白的异常，导致囊泡无法到达或停靠溶酶体。
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病理后果与疾病特征：当转运故障时，未被递送的物质在细胞内异常蓄积，产生毒性或干扰正常功能。例如，在自噬-溶酶体通路转运障碍中，自噬体虽形成但无法清除，导致细胞内充满未被降解的自噬体，这种现象称为自噬流阻滞。这会剥夺细胞的营养再利用，并可能诱发细胞应激和死亡。这类疾病通常不表现为传统溶酶体贮积症典型的单一底物蓄积，而更多呈现为复杂的细胞器（如线粒体）清除障碍和广泛的细胞功能紊乱。
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代表性疾病与未来方向：某些神经退行性疾病具有溶酶体转运障碍的特征。例如，在一些形式的阿尔茨海默病中，存在内吞-溶酶体通路转运缺陷，导致淀粉样前体蛋白加工异常和毒性蛋白聚集。此外，一些罕见的遗传病也与特定的Rab蛋白突变有关。当前研究热点在于阐明这些转运调控网络的细节，并开发能够增强或恢复“自噬流”或内吞转运的小分子药物，为治疗提供新靶点。