急性淋巴细胞白血病

1. 基础定义与流行病学：急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL）是一种起源于骨髓中B系或T系淋巴祖细胞的恶性肿瘤。其特点是这些未成熟的白血病细胞（淋巴母细胞）在骨髓中异常增殖、积累，并抑制正常造血功能，同时可浸润髓外组织。ALL是儿童期最常见的恶性肿瘤，发病高峰在2-5岁，但也可见于成人，成人ALL的预后通常较儿童差。

2. 核心病因与发病机制：ALL的确切病因尚未完全阐明，目前认为是遗传易感性与环境暴露相互作用的结果。

   • 遗传学异常：这是发病的核心。包括染色体数目异常（如超二倍体、亚二倍体）和结构异常。最关键的是各种染色体易位产生的融合基因，例如：t(9;22)产生的BCR-ABL1融合基因（见于部分成人ALL）、t(12;21)产生的ETV6-RUNX1融合基因（常见于儿童，预后较好）、涉及MLL基因的易位（如t(4;11)，常见于婴儿ALL，预后差）、以及t(1;19)产生TCF3-PBX1融合基因等。这些融合基因通过干扰细胞分化、增殖和凋亡的正常调控程序，导致白血病的发生。
   • 环境因素：包括高剂量电离辐射（如原子弹爆炸幸存者）、某些化学物质（如苯）、以及病毒感染（如EB病毒与某些Burkitt淋巴瘤/白血病相关）的暴露可能与发病风险增加有关。
   • 免疫缺陷：先天性或获得性免疫缺陷（如共济失调毛细血管扩张症）患者风险增高。

3. 病理生理与临床表现：骨髓中白血病细胞大量增殖，占据了正常造血空间，导致正常血细胞生成减少（骨髓衰竭）。同时，白血病细胞可进入外周血并浸润淋巴结、肝脏、脾脏、中枢神经系统、睾丸等组织。

   • 骨髓衰竭表现：贫血（导致乏力、苍白、心悸）、中性粒细胞减少（导致感染、发热）、血小板减少（导致皮肤黏膜出血、瘀斑、鼻衄）。
   • 白血病细胞浸润表现：淋巴结、肝、脾肿大；骨关节疼痛（因骨膜浸润或骨髓腔压力增高）；中枢神经系统浸润（头痛、呕吐、颅神经麻痹、视乳头水肿，即“中枢神经系统白血病”）；睾丸浸润（无痛性肿大）；前纵膈肿块（常见于T-ALL，可引起呼吸困难、上腔静脉压迫综合征）。

4. 关键诊断步骤与分型：诊断依靠临床评估和实验室检查。

   • 初步检查：全血细胞计数和外周血涂片常显示贫血、血小板减少，白细胞计数可高可低或正常，但涂片中可见到原始、幼稚淋巴细胞（淋巴母细胞）。骨髓穿刺和活检是确诊的金标准，通常要求骨髓中淋巴母细胞比例≥20%（WHO标准）。
   • 核心分型：确诊后，必须进行一系列检查以确定精确的生物学亚型，这对预后判断和治疗至关重要：
     1. 细胞形态学（FAB分型）：分为L1, L2, L3型，现已较少单独使用。
     2. 免疫表型分析（流式细胞术）：这是分型的基础。区分B-ALL（约占85%）和T-ALL（约占15%）。B-ALL可进一步细分至前体B细胞阶段（如早前体B、普通B、前B等）。一些免疫标记与预后相关（如CD20阳性）。
     3. 细胞遗传学与分子生物学分析：通过核型分析、荧光原位杂交（FISH）及分子技术（如PCR、测序）检测染色体异常和融合基因，是进行危险度分层的核心依据。例如，将患者分为标危、中危、高危组。此外，还需检测基因突变（如IKZF1、PAX5、JAK-STAT通路基因突变等）以完善分子分型。

5. 现代治疗策略与原则：治疗目标是彻底清除白血病细胞，恢复正常造血。治疗分为几个连续的阶段，总疗程长达2-3年。

   • 诱导缓解治疗：核心初始阶段，使用多种化疗药物联合方案（通常包含糖皮质激素、长春新碱、蒽环类药物、环磷酰胺等，儿童方案常包含左旋门冬酰胺酶）。目标是达到完全缓解（CR），即骨髓中原始细胞<5%，外周血细胞计数恢复正常，无髓外病变。
   • 巩固/强化治疗：在CR后立即进行，使用与原诱导方案无交叉耐药性的更强或不同组合的药物，以清除残留的、常规方法检测不到的微小残留病，防止复发。
   • 中枢神经系统白血病的防治（庇护所治疗）：由于多数化疗药物难以透过血脑/血睾屏障，必须进行针对性治疗，包括鞘内注射化疗（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、糖皮质激素）和/或颅脑脊髓放疗（主要针对高危患者）。
   • 维持治疗：在强化治疗后进行，持续时间最长（通常为2-3年）。使用较低强度的口服药物（主要是甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤），目的是持续抑制白血病克隆的生长。
   • 特殊亚型的靶向治疗：这是近年来的重大进展。例如，对于BCR-ABL1阳性（Ph+）ALL，在化疗基础上必须联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如伊马替尼、达沙替尼、普纳替尼等，极大改善了此类患者的预后。
   • 造血干细胞移植（HSCT）：主要适用于高危、复发/难治性ALL，或在第一次完全缓解期的部分极高危成人患者。移植提供了根治的希望，但也伴随移植物抗宿主病等风险。

6. 预后与展望：预后取决于多个因素。儿童ALL总体治愈率可达90%以上。成人ALL预后较差，长期生存率约40-50%。不良预后因素包括：高龄、高诊断时白细胞计数、特定的高危细胞遗传学/分子异常（如Ph+、MLL重排、低亚二倍体）、达到CR的时间延迟、诱导治疗后MRD持续阳性等。微小残留病（MRD） 的监测是评估治疗反应、调整治疗强度和预测复发的最重要工具。未来的发展方向包括更精准的分子分型指导下的个体化治疗、新型靶向药物（如针对CD19、CD22的双特异性抗体（Blinatumomab）和CAR-T细胞疗法）、免疫治疗以及优化移植策略。