《慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B, CHB）的抗病毒治疗：适应证、药物选择与疗效监测》

1. 定义与疾病基础

   • 慢性乙型肝炎 是指由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病，诊断标准为HBsAg阳性持续超过6个月。核心病理过程是病毒在肝细胞内复制，激发机体免疫反应，导致肝细胞损伤、坏死，并可能逐步发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。
   • 病毒复制指标：HBV DNA水平是病毒复制活跃程度的直接反映，是决定是否需要治疗和评估疗效的关键指标。
   • 免疫状态指标：血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平通常反映肝脏炎症活动程度。临床上根据HBV DNA、ALT水平和HBeAg状态，将CHB分为多个自然病程阶段，如免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期，不同阶段治疗策略不同。

2. 抗病毒治疗的目标

   • 首要目标：长期最大限度地抑制HBV DNA复制，以减轻肝细胞炎症坏死和肝纤维化，从而延缓和阻止疾病进展至肝硬化、肝衰竭和HCC，提高生存率和生活质量。
   • 理想目标：在实现HBV DNA持续检测不到的基础上，达到HBeAg血清学转换（HBeAg阳性者），甚至临床治愈（即HBsAg消失，伴或不伴HBsAb出现），但后者目前实现比例较低。
   • 治疗终点：根据治疗前HBeAg状态分为：
     • HBeAg阳性患者：首选终点是持续病毒学应答（HBV DNA检测不到）、ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；巩固治疗后停药。
     • HBeAg阴性患者：首选终点是持续病毒学应答和ALT复常；通常需要更长的治疗疗程，停药后复发率较高。

3. 抗病毒治疗的适应证（启动治疗的标准）
   治疗决策需结合HBV DNA水平、ALT水平、肝脏疾病严重程度（纤维化/肝硬化）以及年龄和家族史。核心适应证包括：

   • 所有HBeAg阳性或阴性患者，只要HBV DNA水平升高（通常>2000 IU/mL），且ALT持续或反复异常（>正常值上限），或肝脏病理学检查显示中度及以上炎症或纤维化。
   • 无论ALT水平如何，只要有肝硬化证据（代偿期或失代偿期），检测到HBV DNA即应治疗。
   • 无论ALT水平或肝硬化证据如何，对于年龄>30岁、有HCC或肝硬化家族史的患者，若HBV DNA水平较高（通常>2000 IU/mL），也建议积极考虑治疗。
   • 对于HBV DNA持续阳性、ALT持续正常的个体，若年龄>30岁，建议进行肝纤维化无创评估或肝活检，若存在明显炎症或纤维化，也应治疗。

4. 抗病毒药物的选择与特点
   目前主要分为两类：核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素-α。

   • 核苷（酸）类似物：口服给药，抑制病毒逆转录酶，直接抗病毒。特点是作用强、副作用少、给药方便，但需长期服药，存在耐药风险（尤其旧药）。
     • 高效低耐药首选：恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸丙酚替诺福韦。它们是国内外指南推荐的一线单药治疗选择，抗病毒效力强，长期治疗耐药率极低。
     • 其他药物：拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定，因耐药率高，已不作为一线推荐。
   • 聚乙二醇干扰素-α：皮下注射，通过免疫调节和抗病毒双重作用。特点是疗程固定（通常48-52周），有获得HBeAg/HBsAg血清学转换的潜力，但副作用较多（流感样症状、骨髓抑制、精神异常等），应答率因人而异，需严格筛选适应证（如年轻、非母婴传播、ALT较高、病毒载量中低水平、基因A型或B型等）。

5. 治疗过程中的监测与随访

   • 疗效监测：
     • 病毒学应答：治疗开始后每3-6个月检测一次HBV DNA，理想应答是24周时HBV DNA低于检测下限或显著下降（>2 log10 IU/mL）。
     • 生化学应答：监测ALT水平是否恢复正常。
     • 血清学应答：每6-12个月检测HBeAg和抗-HBe（HBeAg阳性者），以及HBsAg定量（尤其是在干扰素治疗或追求临床治愈时）。
   • 耐药监测：使用非一线或既往有耐药史的患者，如HBV DNA在治疗过程中再次升高（反弹），应进行耐药突变检测。
   • 安全性监测：
     • 核苷（酸）类似物：长期使用需监测肾功能（替诺福韦）、血磷、骨密度（替诺福韦）和肌酸激酶（替比夫定）。
     • 干扰素：需定期监测血常规、甲状腺功能、血糖和精神状态。
   • 疾病进展监测：无论是否治疗，所有CHB患者均应定期（每6个月）进行肝脏超声和甲胎蛋白检测，以筛查肝细胞癌。对于肝纤维化/肝硬化患者，应定期评估其程度变化。

6. 特殊人群与情境的管理

   • 肝硬化患者：代偿期肝硬化首选强效低耐药的核苷（酸）类似物长期治疗，禁用或慎用干扰素。失代偿期肝硬化应立即启动抗病毒治疗，且只能选择核苷（酸）类似物，禁用干扰素。
   • 合并其他肝病：如合并HCV、HDV或HIV感染，需根据具体情况进行联合或序贯抗病毒治疗。
   • 妊娠期女性：高病毒载量孕妇在妊娠中晚期（24-28周）可使用替诺福韦或替比夫定进行母婴阻断，产后根据情况决定是否继续治疗。
   • 肿瘤化疗或免疫抑制治疗前：所有HBsAg阳性者在启动这类治疗前，必须筛查HBV DNA并预防性使用强效核苷（酸）类似物，以预防HBV再激活。