一氧化氮供体

第一步：核心概念与基本定义
一氧化氮供体是一类在体内能够释放一氧化氮分子的药物。一氧化氮是一种由血管内皮细胞自然产生的、具有极短半衰期的气体信号分子。在心血管系统中，它的核心作用是激活血管平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷水平升高，从而使平滑肌松弛、血管扩张。因此，一氧化氮供体药物的主要药理作用就是模拟或补充内源性一氧化氮，产生血管舒张效应。

第二步：核心分类与代表药物
根据化学结构和释放一氧化氮的机制，主要分为两大类：

1. 有机硝酸酯类：这是最经典和应用最广的一类。它们本身没有活性，需要在血管平滑肌细胞内经过一系列酶促反应（主要是线粒体醛脱氢酶）代谢，释放出一氧化氮。代表药物包括硝酸甘油（舌下含服用于心绞痛急性发作）、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯（用于慢性心绞痛的预防和心力衰竭的辅助治疗）。
2. 非硝酸酯类：这类药物的化学结构中不含硝酸酯基团，通过非酶促的化学反应（如在生理pH下自发分解或与组织中的巯基反应）释放一氧化氮。代表药物包括硝普钠（一种强大的动静脉血管扩张剂，静脉注射用于高血压危象、急性心力衰竭）、以及一些研究中的药物如吗多明等。

第三步：详细作用机制与药理学特点

1. 作用机制：以硝酸甘油为例。药物通过血管内膜扩散进入平滑肌细胞，在线粒体醛脱氢酶的催化下，发生还原反应，生成一氧化氮或相关的亚硝基硫醇。一氧化氮随后激活可溶性鸟苷酸环化酶，催化三磷酸鸟苷生成环磷酸鸟苷。cGMP作为第二信使，激活cGMP依赖性蛋白激酶，导致肌球蛋白轻链去磷酸化，最终引起平滑肌细胞松弛和血管扩张。
2. 血流动力学效应：
   • 静脉系统：低剂量时优先扩张容量血管（静脉），减少回心血量（前负荷），从而降低心室壁张力和心肌耗氧量，这是缓解心绞痛的主要机制。
   • 动脉系统：较高剂量时可扩张阻力血管（小动脉），降低外周血管阻力（后负荷），进一步减轻心脏做功。
   • 冠状动脉：扩张冠状动脉，尤其是狭窄部位附近的侧支循环，改善心肌缺血区域的血流供应。

第四步：主要临床应用与给药方式

1. 冠心病与心绞痛：
   • 急性发作（终止发作）：硝酸甘油舌下含片或喷雾剂，起效迅速（1-3分钟）。
   • 预防发作（长期治疗）：硝酸异山梨酯或单硝酸异山梨酯口服或皮肤贴剂。为减少耐受性产生，口服制剂通常采用“偏心给药法”（即每日有8-12小时的无药期），贴剂需每日取下数小时。
2. 急性心力衰竭与肺水肿：静脉滴注硝酸甘油或硝普钠，通过降低前、后负荷，迅速缓解肺淤血症状。
3. 高血压危象：静脉滴注硝普钠，因其起效极快、作用强且持续时间短，便于精确调控血压。
4. 雷诺氏病：局部使用硝酸甘油软膏，扩张外周血管改善症状。

第五步：耐药性、副作用与重要注意事项

1. 耐受性：长期连续使用硝酸酯类药物会导致药效减弱或消失，这是其临床应用中最主要的问题。机制复杂，涉及巯基耗竭、醛脱氢酶活性抑制、神经激素系统激活等。预防的关键是确保每日有足够长的“无硝酸酯期”（通常为8-12小时）。
2. 常见副作用：
   • 血管性头痛：由脑血管扩张引起，通常在使用初期出现，持续用药后可减轻。
   • 面部潮红、头晕、体位性低血压：由全身血管扩张导致。
   • 反射性心动过速：血压下降后，机体代偿性激活交感神经系统所致。
3. 特殊注意事项：
   • 与磷酸二酯酶-5抑制剂的相互作用：严禁与西地那非（万艾可）、他达拉非等治疗勃起功能障碍的药物合用。两者协同作用可导致cGMP急剧升高，引发严重、顽固的低血压，危及生命。
   • 硝普钠的毒性：硝普钠在体内代谢会产生氰化物和硫氰酸盐。长时间（>72小时）或大剂量使用，尤其在肾功能不全患者中，可能导致氰化物中毒（代谢性酸中毒、意识障碍）或硫氰酸盐蓄积中毒（乏力、恶心、精神异常）。使用时需监测血气、酸中毒迹象和血硫氰酸盐浓度。