多发性骨髓瘤

1. 基本概念与流行病学
   多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种克隆性浆细胞恶性增殖性疾病。所谓“克隆性”，是指由单个发生癌变的浆细胞无限制增殖而来；“浆细胞”则是B淋巴细胞（一种白细胞）发育的最终阶段，正常情况下负责产生抗体来对抗感染。在MM中，这些恶变的浆细胞（称为骨髓瘤细胞）在骨髓中大量聚集，抑制正常造血，并产生大量单一类型的、无功能的异常抗体（称为M蛋白或单克隆免疫球蛋白）。此病在血液系统恶性肿瘤中发病率排名第二，好发于中老年人，诊断中位年龄约为70岁。

2. 病理生理与发病机制
   骨髓瘤细胞在骨髓腔内大量增殖，主要通过三种机制导致疾病表现：

   • 骨骼破坏： 骨髓瘤细胞分泌破骨细胞激活因子，导致骨质溶解，引发骨痛、病理性骨折和高钙血症。
   • 骨髓抑制： 恶性细胞挤占正常造血空间，导致红细胞、白细胞和血小板生成减少，分别引起贫血、感染易感性增加和出血倾向。
   • M蛋白相关损害： 大量产生的M蛋白从肾脏排泄，可损伤肾小管，导致肾功能不全（骨髓瘤肾病）。M蛋白本身还可能导致血液粘稠度增高（高粘滞血症），引发头晕、视力模糊等症状。此外，正常多克隆免疫球蛋白的生成受抑，导致机体免疫力低下，易发生感染。

3. 临床表现（CRAB症状）
   多发性骨髓瘤的典型症状通常被概括为“CRAB”：

   • C（Calcium，高钙血症）： 表现为恶心、呕吐、多尿、脱水、意识模糊甚至昏迷。
   • R（Renal insufficiency，肾功能损害）： 表现为血肌酐升高、蛋白尿（常为肾小管性）、水肿，是重要的预后指标。
   • A（Anemia，贫血）： 正细胞正色素性贫血，导致乏力、苍白、气短。
   • B（Bone lesions，骨骼损害）： 溶骨性破坏，常见于脊柱、颅骨、骨盆和肋骨，导致骨痛（尤其是腰背痛）、病理性骨折和脊髓压迫。
     此外，反复感染（尤其是肺炎）、高粘滞综合征、出血倾向和淀粉样变性（M蛋白沉积于器官引起的损害）也是常见表现。

4. 诊断与分期
   诊断需要结合临床症状、实验室检查和影像学。核心诊断标准依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）的标准，包括：

   • 骨髓检查： 骨髓穿刺涂片或活检显示克隆性浆细胞比例≥10%。
   • M蛋白检测： 血或尿免疫固定电泳证实存在M蛋白。
   • 终末器官损害证据： 即存在上述CRAB症状或特定生物标志物（如骨髓浆细胞比例≥60%、受累/非受累血清游离轻链比≥100、MRI显示>1处局灶性骨病变）。
     诊断明确后，需进行Durie-Salmon分期或更常用的国际分期体系（ISS）及其修订版（R-ISS）进行分期，这有助于评估预后和指导治疗。

5. 治疗原则与策略
   治疗取决于患者是否适合进行自体造血干细胞移植。

   • 适合移植的患者： 通常年龄较轻、身体状况好。先进行约4-6个月的诱导治疗，常用方案包括蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）、免疫调节剂（如来那度胺）和地塞米松的三药联合。达到较好缓解后，采集自体造血干细胞，随后进行大剂量化疗联合自体干细胞移植以最大程度清除肿瘤细胞。移植后通常进行维持治疗以延缓复发。
   • 不适合移植的患者： 以持续化疗为主，通常也采用上述新药组合，治疗至平台期或疾病进展。
   • 支持治疗至关重要： 包括双膦酸盐治疗以预防骨骼事件，控制感染，治疗贫血和肾功能不全，使用镇痛药等。
   • 新兴疗法： 近年来，CD38单克隆抗体（如达雷妥尤单抗）、新型免疫调节剂/蛋白酶体抑制剂、以及细胞免疫治疗（如CAR-T疗法）显著改变了复发/难治患者的治疗格局。

6. 预后与展望
   多发性骨髓瘤目前仍被认为是不可治愈的疾病，但近二十年来，随着新药的不断涌现和治疗策略的优化，患者的中位生存期已从过去的3-5年延长至7-10年以上，部分患者可长期带病生存。预后与ISS分期、细胞遗传学异常（如是否存在高危的del(17p)、t(4;14)等）、对治疗的反应深度以及患者体能状况密切相关。未来的研究方向包括开发更多靶向药物、优化联合治疗方案、探索免疫治疗及寻求功能性治愈的可能。