肥大细胞的激活与病理作用

1. 基本定义：
   肥大细胞是一种来源于骨髓造血干细胞的免疫细胞，主要分布于皮肤、呼吸道和消化道黏膜下组织，以及血管和神经周围。其细胞质内富含大量含有生物活性介质的颗粒。肥大细胞是机体固有免疫和过敏反应中的关键效应细胞。

2. 结构与功能储备：
   肥大细胞最显著的特征是胞浆内充满大量的、具有异染性的分泌性颗粒。这些颗粒内预先合成并储存了丰富的、具有强烈生物学活性的介质，主要包括：

   • 组胺： 能迅速引起血管扩张、毛细血管通透性增加、平滑肌收缩和腺体分泌。
   • 肝素： 一种抗凝剂。
   • 中性蛋白酶（如类胰蛋白酶、胃促胰酶）： 可降解细胞外基质，产生趋化因子。
     此外，肥大细胞还能在激活后新合成并释放其他介质，如前列腺素、白三烯和多种细胞因子。

3. 激活机制：
   肥大细胞的激活是其发挥病理生理作用的核心步骤。激活主要通过两种经典途径：

   • 免疫球蛋白E（IgE）依赖性途径（过敏反应途径）： 这是最常见的途径。当机体对某种外来物质（过敏原，如花粉、尘螨）致敏后，会产生特异性的IgE抗体。IgE与肥大细胞表面的高亲和力受体FcεRI结合。当相同过敏原再次进入体内，并与肥大细胞表面相邻的两个或以上IgE分子桥联结合时，即可触发FcεRI受体交联，启动胞内信号级联反应，导致颗粒内容物迅速脱颗粒释放。
   • 非IgE依赖性途径： 多种物质可直接或间接激活肥大细胞，无需IgE参与。这些物质包括：某些药物（如阿片类药物、造影剂）、物理因素（如压力、温度）、补体片段（C3a， C5a）、神经肽（如P物质）、以及某些病原体相关分子模式。

4. 在疾病中的作用——病理学核心：
   肥大细胞释放的介质作用广泛，在多种疾病中扮演重要角色：

   • I型超敏反应（即时型过敏）： 这是肥大细胞最经典的病理作用。释放的组胺、白三烯等引起荨麻疹、过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏甚至过敏性休克等一系列症状。
   • 慢性炎症与纤维化： 在疾病过程中，肥大细胞持续或反复被激活，释放的细胞因子（如TGF-β）和蛋白酶能促进成纤维细胞增殖、胶原沉积，从而参与慢性过敏性炎症、肺纤维化、肝硬化、动脉粥样硬化斑块纤维帽形成等过程。
   • 神经源性炎症： 肥大细胞与神经末梢紧密相邻，可被神经肽激活，释放的介质又可刺激神经，形成“神经-免疫”环路，参与偏头痛、肠易激综合征、神经病理性疼痛等疾病。
   • 肿瘤微环境调控： 肿瘤组织中的肥大细胞具有双重作用。一方面，其释放的血管生成因子（如VEGF）可促进肿瘤血管生成；另一方面，某些情况下也能通过招募和激活其他免疫细胞发挥抗肿瘤作用，具体效应高度依赖肿瘤类型和微环境背景。
   • 自身免疫病： 在类风湿关节炎、多发性硬化症等疾病中，肥大细胞释放的蛋白酶和炎症因子能加剧组织破坏和炎症反应。

5. 调控与治疗靶点：
   鉴于肥大细胞在多种疾病中的核心作用，针对其的调控成为重要的治疗策略：

   • 稳定肥大细胞膜： 如色甘酸钠，可防止肥大细胞脱颗粒。
   • 阻断介质受体： 如抗组胺药（H1受体拮抗剂）用于治疗过敏症状；白三烯受体拮抗剂用于哮喘。
   • 抑制IgE通路： 如奥马珠单抗，是一种抗IgE单克隆抗体，能阻断IgE与肥大细胞/嗜碱性粒细胞结合，用于治疗严重过敏性哮喘和荨麻疹。
   • 靶向关键信号分子： 正在研究中的药物旨在抑制肥大细胞内导致脱颗粒的信号传导通路。