血管活性肠肽及其类似物
-
基本概念与生理作用：血管活性肠肽是一种由28个氨基酸组成的神经肽，广泛分布于中枢神经系统、胃肠道、心血管和呼吸系统的神经元中。它属于胰高血糖素/分泌素肽家族，主要通过与两种G蛋白偶联受体结合发挥作用。其核心生理作用是作为重要的神经递质和局部激素，具有强大的血管舒张、刺激腺体分泌以及抑制平滑肌收缩（如气管、胃肠道）和免疫调节的作用。它被认为是非肾上腺素能非胆碱能神经的主要递质之一。
-
病理生理与治疗潜力：由于VIP具有扩张血管、放松气道和免疫抑制的特性，其缺乏或功能异常与某些疾病状态相关。例如，在原发性肺动脉高压中，肺部VIP表达降低；在哮喘中，其支气管舒张和抗炎作用存在缺陷；在自身免疫性疾病如干燥综合征中，其调节免疫的功能可能受损。因此，补充外源性VIP或使用其类似物，成为了一个潜在的治疗方向，旨在利用其多方面的生物效应来纠正病理过程。
-
天然VIP的临床应用局限与类似物开发：天然VIP作为药物直接应用面临主要挑战：半衰期极短（体内仅1-2分钟），易被酶快速降解；作用缺乏组织特异性，可能导致全身性低血压、潮红、腹泻等副作用。为此，药物化学家通过氨基酸替换、环化、聚乙二醇化等手段，开发了更稳定、选择性更高的VIP类似物。例如，通过改变结构以抵抗蛋白酶水解，或修饰其与不同受体亚型的结合能力，旨在延长作用时间、提高生物利用度并增强靶向性。
-
代表药物与特定应用领域：
- Aviptadil：这是与天然VIP序列完全相同的合成肽。其吸入制剂曾被深入研究用于治疗严重肺动脉高压和急性呼吸窘迫综合征，旨在利用其对肺血管和肺泡的舒张、抗炎作用。特别是在COVID-19相关的ARDS中，它曾被作为实验性疗法进行临床试验。
- 类似物在诊断中的应用：某些放射性核素标记的VIP类似物可用于神经内分泌肿瘤的显像诊断，因为许多此类肿瘤高表达VIP受体。
- 局部应用研究：鉴于VIP的免疫调节功能，其类似物也被探索用于银屑病、干燥综合征等自身免疫性疾病的局部治疗。
-
当前挑战与未来展望：尽管潜力巨大，但VIP及其类似物的全身性临床应用仍面临障碍，主要是精确递送和受体亚型选择性问题。未来的研究方向包括：开发更高效、更稳定的新型类似物；利用靶向给药系统（如纳米颗粒、脂质体）将药物特异性递送至病变组织（如肺部、关节）；以及进一步阐明不同VIP受体亚型在特定疾病中的具体作用，以设计出副作用更小的选择性激动剂或拮抗剂。