噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
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更新时间 2026-01-29 16:36:50
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
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基本定义与分类：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，常缩写为HLH，是一种由免疫系统失控和过度激活引起的、威胁生命的严重炎症性疾病。其核心病理生理是淋巴细胞（主要是T细胞和NK细胞）异常活化、增殖，并产生大量炎症细胞因子（即“细胞因子风暴”），导致巨噬细胞也被异常激活并吞噬自身的血细胞（如红细胞、血小板、白细胞），这一现象被称为“噬血现象”。HLH主要分为两大类：
- 原发性HLH：通常由基因突变导致，属于遗传性疾病。这些基因（如PRF1, UNC13D, STX11等）编码的蛋白与淋巴细胞杀伤功能相关。突变导致细胞毒性功能缺陷，无法有效清除被感染的细胞或活化的免疫细胞，从而引发免疫系统的持续、失控激活。原发性HLH多在婴幼儿期发病。
- 继发性HLH：由特定诱因在免疫功能看似正常的个体中引发。常见诱因包括：严重感染（尤其是病毒感染，如EB病毒、巨细胞病毒）、恶性肿瘤（特别是淋巴瘤）、自身免疫性疾病（如成人Still病、系统性红斑狼疮），以及器官或造血干细胞移植后。
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核心病理机制与临床表现：失控的“细胞因子风暴”是导致HLH各种临床症状的根本原因。
- 全身性炎症反应：持续高热是几乎必有的症状，对抗生素治疗无效。
- 血细胞被吞噬破坏：巨噬细胞在骨髓、脾脏、淋巴结等器官中吞噬血细胞，导致血细胞减少，表现为贫血（乏力、苍白）、血小板减少（出血倾向）、中性粒细胞减少（易感染）。
- 脏器浸润与功能损害：活化的淋巴细胞和巨噬细胞浸润多个器官。
- 肝脏和脾脏：最常见，导致肝脾显著肿大，肝功能受损（黄疸、转氨酶升高、低白蛋白血症、凝血功能障碍）。
- 中枢神经系统：可出现嗜睡、惊厥、脑膜刺激征、昏迷等。
- 其他：淋巴结肿大、皮疹、肺部浸润导致呼吸衰竭等。
- 实验室检查关键发现：
- 血细胞减少（累及至少两系）。
- 高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：由细胞因子影响脂代谢和肝脏合成功能所致。
- 血清铁蛋白极度升高（常>500μg/L，甚至>10000μg/L），是反映巨噬细胞活化和全身炎症的敏感指标。
- 可溶性CD25（sIL-2R）水平显著升高，反映T淋巴细胞的活化和增殖。
- NK细胞活性降低或缺失。
- 骨髓、脾或淋巴结活检：可发现“噬血现象”，即巨噬细胞吞噬红细胞、血小板等。
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诊断标准：目前广泛采用国际组织细胞协会修订的HLH-2004诊断标准。满足以下两条之一即可诊断：
- 分子诊断：存在与HLH相关的已知致病基因突变。
- 临床与实验室标准（满足以下8项中的5项）：
- 发热。
- 脾大。
- 血细胞减少（累及≥2系）。
- 高甘油三酯血症（≥3 mmol/L）和/或低纤维蛋白原血症（≤1.5 g/L）。
- 骨髓、脾或淋巴结中发现噬血现象。
- NK细胞活性降低或完全缺失。
- 血清铁蛋白≥500 μg/L。
- 可溶性CD25（sIL-2R）≥2400 U/mL。
对于继发性HLH，寻找并确定诱因（如感染、肿瘤）至关重要。
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治疗原则与策略：治疗目标是迅速抑制危及生命的过度炎症反应，根除潜在诱因，并为原发性HLH患者争取造血干细胞移植的机会。
- 初始诱导治疗：采用HLH-94或HLH-2004方案，核心是地塞米松（强效抑制炎症）联合依托泊苷（VP-16，清除活化的T细胞和巨噬细胞）。环孢素A也常早期使用以抑制T细胞功能。对于中枢神经系统受累，需鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松。
- 病因治疗：至关重要。
- 对于感染相关HLH：在免疫抑制治疗同时，必须进行强有力的抗感染治疗（如EBV相关者使用利妥昔单抗等）。
- 对于恶性肿瘤相关HLH（如淋巴瘤）：需要针对恶性肿瘤的化疗。
- 对于自身免疫病相关HLH：需加强针对原发病的免疫抑制治疗。
- 挽救治疗：对于难治性或复发性HLH，可考虑使用其他免疫抑制剂（如抗胸腺细胞球蛋白、阿伦单抗）或靶向细胞因子药物（如抗IL-1、抗IL-6、抗IFN-γ单抗）。
- 根治性治疗：对于确诊的原发性HLH，异基因造血干细胞移植是唯一可能根治的方法。在诱导治疗使病情达到缓解后，应尽快进行移植。
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预后与挑战：HLH曾是一种病死率极高的疾病。虽然早期诊断和规范治疗已显著改善预后，但死亡率仍然很高，特别是在诊断延迟、有严重中枢神经系统受累或难以控制的潜在病因（如进展性恶性肿瘤）的情况下。主要挑战在于：症状与严重感染或脓毒症重叠，导致诊断困难；需要快速启动强效但本身具有毒副作用（如骨髓抑制、感染风险）的免疫抑制/化疗；以及需要多学科团队（血液科、感染科、风湿科、重症医学科、神经科等）紧密协作进行综合管理。