非酒精性脂肪性肝病

1. 定义与核心概念

   • 非酒精性脂肪性肝病 是一种肝脏疾病，其特征是肝脏内脂肪异常蓄积（肝脏脂肪变性），并且这种蓄积与大量饮酒或其他明确的继发性肝损伤因素无关。
   • 核心：它本质上是“代谢功能障碍”在肝脏的表现，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关。诊断前必须排除酒精性肝病（通常指男性每日酒精摄入<30克，女性<20克）及其他特定原因（如病毒性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝病等）。

2. 疾病谱与病理分期
   NAFLD的疾病严重程度是一个连续的谱系，主要分为两个阶段：

   • 非酒精性脂肪肝：仅表现为肝脏脂肪变性，无明显的肝细胞损伤性炎症。这是疾病的早期阶段，理论上具有可逆性。
   • 非酒精性脂肪性肝炎：在脂肪变性的基础上，出现肝细胞损伤（气球样变）和肝脏炎症（小叶内炎症）。这是疾病进展的关键阶段。
   • 疾病进展：部分NASH患者会进一步发展为 肝纤维化（肝脏瘢痕组织形成）、肝硬化（晚期纤维化导致肝脏结构扭曲和功能丧失），最终增加 肝细胞癌 的风险。从NAFL到NASH，再到肝硬化，是疾病严重程度递增的过程。

3. 病因与发病机制
   发病机制复杂，目前常用“多重打击”学说解释：

   • 第一次打击（胰岛素抵抗）：这是始动因素。胰岛素抵抗导致外周脂肪分解增加，游离脂肪酸涌入肝脏，同时肝脏自身合成脂肪增加，导致脂肪在肝细胞内堆积。
   • 后续打击：脂肪堆积的肝脏变得脆弱，易受后续打击，包括：氧化应激（产生大量有害的自由基）、脂毒性、肠道菌群失调及其产物（如内毒素）的侵袭、以及遗传易感基因（如PNPLA3）的影响。这些因素共同诱发炎症和肝细胞损伤，推动NAFL向NASH和纤维化发展。

4. 临床表现与诊断

   • 症状与体征：大多数患者（尤其在早期）无特异性症状。部分人可能出现乏力、右上腹隐痛不适。常见体征是中心性肥胖。晚期肝硬化可出现黄疸、腹水等。
   • 诊断方法：是一个排他性、综合性的过程。
     1. 影像学检查：超声是首选筛查工具，可检测中度以上的脂肪肝。更精确的瞬时弹性检测（如FibroScan）不仅能定量检测脂肪变程度，还能评估肝脏硬度（间接反映纤维化程度）。
     2. 血液检查：血清转氨酶（ALT/AST）可能正常或轻度升高，但正常不能排除NASH。需计算相关指数（如FIB-4、NAFLD纤维化评分）来无创评估纤维化风险。
     3. 肝活检：诊断的“金标准”。通过穿刺获取肝组织，在显微镜下直接观察脂肪变性、炎症和纤维化的程度，明确NASH诊断和分期。但因有创性，并非所有患者都需要。

5. 治疗与管理策略
   目前尚无获批的特效药，治疗基石是生活方式干预。

   • 基础治疗（生活方式干预）：
     • 减重：是唯一被证实能逆转脂肪变、NASH甚至早期纤维化的方法。减轻当前体重的7%-10%可显著改善NASH。
     • 饮食：推荐地中海饮食模式（富含单不饱和脂肪酸、膳食纤维、抗氧化物质），严格控制添加糖和饱和脂肪的摄入。
     • 运动：规律的有氧联合抗阻运动，每周至少150分钟，有助于减少肝内脂肪、改善胰岛素抵抗。
   • 药物治疗：针对合并症的管理至关重要。
     • 积极治疗相关的 代谢合并症，如使用胰岛素增敏剂（如吡格列酮）、GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽，兼具减重和改善肝脏指标作用）控制血糖和体重；使用他汀类药物管理血脂异常（NAFLD患者心血管疾病风险显著增高，他汀可安全使用）。
     • 针对NASH本身的药物（如法尼醇X受体激动剂、甲状腺激素受体β激动剂等）正在临床试验中。
   • 手术治疗：对于合并重度肥胖的NASH患者，代谢减重手术是有效的治疗选择，能显著改善甚至逆转肝脏病变。
   • 监测与随访：所有NAFLD患者均应评估心血管风险和监测肝病进展。NASH或显著纤维化患者需定期监测肝硬化及肝癌的发生。