细胞焦亡

1. 基本定义与历史背景
   细胞焦亡是一种程序性、促炎症性的细胞死亡方式。关键在于“程序性”和“促炎症性”。它不像坏死那样是意外被“炸死”，而是细胞在接收到特定危险信号（如病原体感染）后，主动启动的一套“自杀”程序。与细胞凋亡（安静地“自我了断”，不引起炎症）不同，焦亡的细胞在死亡过程中会裂解，释放出大量引起炎症的物质，相当于在临死前拉响警报，通知免疫系统。这个概念在2001年被正式提出，以区别于凋亡。

2. 核心执行机制：炎性半胱天冬酶与Gasdermin蛋白家族
   细胞焦亡的核心分子机制围绕两类蛋白展开：

   • 炎性半胱天冬酶：主要是Caspase-1、-4、-5（人）和Caspase-11（小鼠）。它们并非负责凋亡的Caspase-3/8/9。这些炎性Caspase平时处于非活性状态。
   • Gasdermin蛋白家族：尤其是Gasdermin D（GSDMD），是焦亡的关键执行者。在非活性状态下，GSDMD像一把被锁在刀鞘里的刀，其自身结构（N端结构域和C端结构域）相互结合，抑制了活性。

3. 启动通路：经典与非经典途径
   细胞通过两条主要通路感知危险并启动焦亡程序：

   • 经典途径：由细胞内的“危险传感器”——炎症小体触发。当细胞感知到病原体相关分子模式（如细菌鞭毛蛋白）或损伤相关分子模式（如ATP、尿酸晶体），会组装一个叫做炎症小体的多蛋白复合物。该复合物激活Caspase-1。活化的Caspase-1有两个关键作用：一是切割并激活炎症细胞因子IL-1β和IL-18的前体，使其变成有活性的促炎因子；二是切割GSDMD。
   • 非经典途径：通常由革兰氏阴性菌的脂多糖（内毒素）直接进入细胞质触发。LPS直接结合并激活Caspase-4/5/11。这些被激活的Caspase直接去切割GSDMD。

4. 关键执行步骤：GSDMD孔道形成与细胞膜破裂
   这是焦亡最具特征性的一步。无论通过哪条途径，被切割的GSDMD都会发生构象变化：

   • 其具有活性的N端结构域（GSDMD-N）从“刀鞘”（C端结构域）中释放出来。
   • 这些GSDMD-N会特异性地转运并聚集在细胞膜内侧，寡聚化形成直径约10-20纳米的孔道。
   • 这些孔道破坏了细胞膜的完整性，导致离子（如钾离子外流、钙离子内流）和水分的平衡被彻底打破，细胞发生渗透性肿胀。

5. 细胞结局与生物学意义
   细胞膜上GSDMD孔道的形成，导致两个直接后果：

   • 细胞裂解性死亡：细胞因渗透压差而肿胀、破裂，内容物（包括刚刚被激活的IL-1β、IL-18，以及其他细胞内危险信号）大量释放到细胞外环境中。
   • 强烈的炎症反应：这些释放的物质是强烈的警报信号（即“警报素”），迅速招募和激活更多的免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞），到达感染或损伤部位，清除病原体或有害物质。
     因此，细胞焦亡的本质是一种牺牲自我、拉响警报的防御机制，对机体抵抗细胞内病原体（如细菌、病毒）感染至关重要。

6. 与疾病的关系
   焦亡是一把“双刃剑”：

   • 防御作用：适度的焦亡是宿主清除感染的关键。例如，在对抗沙门氏菌、弗朗西斯菌、流感病毒感染中发挥核心作用。
   • 病理损伤：过度或不受控制的细胞焦亡会导致严重的组织损伤和失控的全身性炎症，参与多种疾病的发病：
     • 脓毒症：细菌感染引发的全身过度炎症反应，非经典焦亡途径是导致脓毒症休克的关键环节。
     • 自身炎症性疾病：如家族性地中海热，与炎症小体异常激活和焦亡相关。
     • 动脉粥样硬化：血管内皮细胞和巨噬细胞的焦亡促进斑块不稳定和血栓形成。
     • 神经退行性疾病：在阿尔茨海默病、帕金森病中，小胶质细胞和神经元的焦亡可能加剧神经炎症和神经元丢失。
     • 肿瘤：作用复杂，既能通过促进炎症抑制肿瘤，也可能通过营造促肿瘤微环境促进肿瘤发展。

7. 当前研究热点与治疗靶点
   鉴于焦亡在疾病中的重要作用，针对其关键环节的药物研发是热点：

   • 抑制炎症小体：开发特异性抑制剂，如针对NLRP3炎症小体的药物（MCC950等）。
   • 抑制炎性Caspase：寻找Caspase-1、-4、-5/11的小分子抑制剂。
   • 抑制Gasdermin蛋白：设计能阻断GSDMD切割或孔道形成的化合物或抗体。
   • 中和炎症因子：使用IL-1β拮抗剂（如阿那白滞素）治疗某些自身炎症性疾病。
     调控细胞焦亡的平衡，有望为治疗感染性疾病、自身免疫病、代谢性疾病等提供新策略。